補陽還五湯加味對急性心肌梗死后患者心室重構及miRNA-21、GDF-15表達的影響

張東霞,劉　寒,許紅娟,李文超,萬玉艷,鄧國興

(1.河北省邢臺市人民醫院,河北 邢臺 054001；2.河北省高陽縣醫院，河北 高陽 071000；3.河北省唐山市豐南區醫院，河北 唐山 063300；4.河北中醫學院，河北 石家莊 050200)

急性心肌梗死(AMI)是急診常見心血管疾病之一，具有發病急、病死率高的特點，臨床需早期開展PCI介入治療，以快速開通梗死相關血管(IRA)，實現梗死區心肌組織有效再灌注。然而，部分患者在急診PCI開通IRA后，心肌損傷仍然存在，早期梗死區和非梗死區的結構發生復雜改變，由此可繼發急性左心室擴大，易誘發AMI后心室重構，而心室重構是AMI后發生慢性心衰的重要病理基礎，并成為PCI術后預后不良的重要風險因素，因此如何在PCI術后逆轉心室重構，預防慢性心衰發生則成為臨床醫師重點研究課題之一。中醫在治療AMI中積累了豐富的臨床經驗，認為AMI后心室重構為本虛標實之證，氣虛血瘀證為其主要病理機制，故此臨床辨治應以益氣活血整體調治[1]。有研究發現，miRNA-21、GDF-15的表達參與AMI后心室重構發生、發展進程，并在左心室異常改變中發揮重要的調控作用[2]。補陽還五湯是益氣活血法的代表方，故此本研究觀察了補陽還五湯加味對防治AMI患者PCI術后心室重構效果及對miRNA-21、GDF-15表達的影響，現將結果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇2015年4月—2016年4月在邢臺市人民醫院經急診PCI術治療成功的156例AMI患者作為研究對象，均為AMI首次發作，發病在6 h以內，首次行急診PCI介入治療；西醫診斷符合《2015急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[3]中的診斷標準；中醫辨證分型為氣虛血瘀證，并符合《中醫病證診斷療效標準》[4]的診斷標準；經心電圖、血清心肌損傷標志物檢查及超聲心動圖等影像學檢查確診，基利普(Killip)心功能分級Ⅰ～Ⅲ級，年齡45～80歲，再灌注時間1～5 h；排除合并肝腎等重要臟器嚴重功能障礙者，有精神疾病史者，非急性心肌梗死、擇期PCI治療者，AMI后合并嚴重心力衰竭、活動性出血者，合并其他心血管疾病、惡性腫瘤、造血及凝血功能障礙者，長期服用抗凝藥物者，PCI術后24 h內死亡者，妊娠及哺乳期婦女，對本研究用藥過敏者，正在參與其他臨床試驗者，用藥期間因嚴重藥物不良反應而終止治療者，治療依從性較差、臨床資料不全者。患者及家屬均對本研究知情，且簽署知情同意書。隨機將患者分為2組：觀察組78例，男40例，女38例；年齡46～78(60.37±2.58)歲；Killip分級：Ⅰ級18例，Ⅱ級39例，Ⅲ級21例。對照組78例，男42例，女36例；年齡45～79(58.14±2.45)歲；Killip分級：Ⅰ級16例，Ⅱ級43例，Ⅲ級19例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會審評通。

1.2治療方法對照組于PCI術后予以抗血小板、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、降脂、他汀類藥物等西醫常規綜合治療，連續治療3個月。觀察組在此基礎上輔以補陽還五湯加味治療，組方：黃芪、丹參各30 g，當歸尾、赤芍18 g，地龍、益母草、川芎、紅花、麥冬、桃仁、黨參各15 g，雞血藤、薤白、降香、五味子各10 g，甘草6 g。1劑/d，水煎分早晚溫服，連續治療3個月，治療期間禁止服用其他中成藥或中藥湯劑。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效治療3個月后，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]制定的療效評定標準評估臨床療效。基本治愈：中醫癥候積分較治療前減少≥90%，Killip心功能恢復正常或提高Ⅱ級以上；顯效：中醫癥候積分減少89%～75%，Killip心功能分級提高Ⅰ～Ⅱ級；有效：中醫癥候積分減少74%～50%，Killip心功能分級提高Ⅰ級；無效：中醫癥候積分減少<50%，心功能無明顯改變。治愈+顯效+有效為總有效。

1.3.2心室重構情況2組治療前后采用美國GE公司提供的LOGIQ C9多普勒彩色超聲診斷儀進行檢查，記錄左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期內徑(LVDd)、左心室收縮末期內徑(LVDs)，所有數值均測定3個心動周期，并取平均值。

1.3.3miRNA-21表達情況治療前后采用美國應用生物系統公司(ABI)提供的實時熒光定量PCR儀，通過實時熒光定量逆轉錄-聚合酶鏈反應法(fqRT-PCR)定量檢測miRNA-21表達情況，操作按說明書進行操作。

1.3.4GDF-15表達情況治療前后采用ELTSA法檢測GDF-15水平，試劑由上海明睿生物技術有限公司提供，操作按說明書進行操作。

1.4統計學方法采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析。計數資料組間比較采用2檢驗；計量資料采用表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.12組治療效果比較觀察組臨床總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組治療效果比較　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后超聲心動圖檢查結果比較2組治療后LVEDV、LVESV、LVDd、LVDs均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察治療后各指標均低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后心室重構相關指標比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后miRNA-21、GDF-15表達比較2組治療后miRNA-21表達均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)；2組治療后GDF-15水平均較治療前明顯下降(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

3　討　　論

心室重構是AMI后一個病理生理環節，并是遠期發生心源性死亡的重要危險因素之一，其主要生理病理表現為心室腔形態、大小、室壁厚度發生變化，由此可引起早期梗死區的心肌變薄、擴張，為維持心排血量，可增加非梗死區的心肌額外負荷，導致非梗死心肌出現代償性肥厚，從而使心室腔擴大變形，并降低心室收縮功能，從而易引起心衰、猝死等不良事件[6]。近年來，隨著PCI介入技術在臨床廣泛應用，可短時間內開通犯罪血管，使AMI患者病死率明顯降低，但有研究報道，有60%的AMI患者在心梗后6年內因左室重構而發生心力衰竭[7]，因此，在AMI患者經PCI治療后如何防治心室重構則成為臨床醫師重要研究課題之一。

表3　2組治療前后miRNA-21、GDF-15表達情況比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

既往臨床對AMI后患者予以β受體阻滯劑、他汀類藥物等逆轉心肌重構治療，以期降低PCI術后心室重構的危害，但仍有部分患者達不到理想的治療效果。中醫藥對AMI患者PCI術后心室重構有一定改善作用[8]。中醫認為，AMI屬于“胸痹”“真心痛”等范疇，該癥病機為本虛標實之證，多為氣虛血瘀型[9]，經PCI治療可有效恢復血流，但未改變患者的血瘀體質，仍存在痹阻血脈之癥。加之PCI治療對患者來說亦是一種外源性創傷，常會進一步耗傷氣機。因此在臨床上AMI患者PCI術后以氣虛血瘀型多見，故臨床治療應以益氣扶正、活血化瘀為主。本研究觀察組在PCI介入治療后基于常規西藥治療之上輔以補陽還五湯加味治療，方中黃芪為補氣之品，有助于氣旺血行；當歸可活血化瘀、補血和血，且補血不膩，活血不傷血；川芎、赤芍、紅花、桃仁活血散瘀；黨參、麥冬、五味子一補、一清、一斂，可益氣復脈、滋陰補氣；益母草、雞血藤、丹參、降香、地龍可活血疏絡，通經止痛，可助黃芪、黨參扶正益氣；薤白可通陽散結，行氣導滯；甘草調和諸藥；全方配伍可補益正氣，活血化瘀，并可調和氣血，使阻痹的心絡得以暢通[10]。相關研究證實，補陽還五湯加味可明顯改善心肌血液循環，促進側支循環的建立，有助于增強心肌功能，且可抑制壓力過載型心肌肥厚者的腎素-血管緊張素過度激活，以逆轉左室肥厚，此外還可改善心肌損傷急性期心臟血流動力學，從而改善心室重構[11-12]。本研究結果顯示，觀察組臨床總有效率明顯高于對照組，且觀察組治療后的LVEDV、LVESV、LVDd、LVDs較對照組改善更為明顯。提示對PCI治療后的AMI患者輔以補陽還五湯加味治療可進一步提高療效，減輕心臟負荷，減輕心室重構。

近年來，隨著臨床對心室重構機制的不斷深入研究，醫師對心室重構的本質和病理過程有了進一步認識，有研究發現，miRNA-21、GDF-15參與AMI后心肌重構的進展過程，并在心室重構發生、發展中發揮了重要的調控作用[13]。其中miRNA-21參與心肌纖維化，在缺血-再灌注誘導心肌受損中可發揮暫時保護作用，通過上調miRNA-21可抑制自殺相關因子配體基因，并激活抗凋亡基因Bcl-21的表達，從而有助于減少心肌細胞凋亡[14]；GDF-15是一種新發現的TGF-β超家族成員，一般正常生理情況下，僅在胎盤組織的滋養細胞中存在高表達，但在心肌細胞受損、心肌缺血缺氧、心室負荷、室壁張力升高等心血管疾病狀態下，會釋放大量GDF-15，以抑制心肌細胞凋亡，發揮保護心臟的作用，同時，GDF-15高表達也是心血管疾病不良預后的生化指標之一[15]。本研究結果顯示，觀察組治療后的miRNA-21表達水平明顯高于對照組， GDF-15表達水平明顯低于對照組。提示加用補陽還五湯加味治療可調控miRNA-21高表達，并下調GDF-15表達，分析原因可能是由于補陽還五湯加味治療可改患者心肌供血，減輕心室負荷，改善室壁張力，改善心臟功能，從而可影響miRNA-21和GDF-15的表達。

綜上所述，對AMI患者于PCI術后在常規西藥治療基礎上輔以補陽還五湯加味治療，可進一步改善臨床癥狀，提高臨床療效，并可抑制心室重構，上調miRNA-21表達，下調GDF-15表達。但因本研究量本較少、研究時間尚短，對大量本遠期療效尚未進一步研究，缺乏前瞻性、多中心、大樣本對照研究，今后需要更深入、客觀地深入研究，以評價其遠期療效。

[參考文獻]

[1]韓紅.補陽還五湯加味對心肌梗死后氣虛血瘀證患者心室重構及心功能的影響[J].現代中西醫結合雜志,2017,26(4):438-440

[2]王偉.益氣養陰活血解毒中藥對大鼠急性心肌梗死后梗死心肌與心室重構的影響[J].中國心血管雜志,2012,17(4):298-300

[3]中華醫學會心血管病學分會、中華心血管病雜志編輯委員會.2015急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志,2015,43(5):380-393

[4]國家中醫藥管理局.中醫病證診斷療效標準[S].南京:南京大學出版社,1994:201-202

[5]國家中醫藥管理局.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京:中國醫藥科技出版社,2002:233-237

[6]陳洪,周迎春,黃桂瓊,等.補陽還五湯對心肌梗死后大鼠心肌微血管密度及血管內皮細胞生長因子-C表達的影響[J].中國中醫藥信息雜志,2012,19(10):24-26

[7]陸紀元,陸曙.中藥對急性心肌梗死后心室重構干預作用機制研究進展[J].中國中醫急癥,2010,19(7):1189-1191

[8]劉春霄,王宇彤,郭長義.疏血通注射液對急性心肌梗死患者左心室重構和心功能的影響[J].現代中西醫結合雜志,2016,25(16):1758-1760

[9]盧健棋,溫志浩,潘朝鋅,等.補陽還五湯對經皮冠狀動脈支架植入術后血管內皮功能的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2013,11(1):3-5

[10] 曹彬,郭仁維.microRNA在早期診斷急性心肌梗死中的研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2017,15(1):44-47

[11] 李靜,張學正,刁玉波,等.心肌梗死后心室重構氣虛血瘀病機及治法認識[J].中國醫學創新,2010,7(4):186-187

[12] 張學正,崔海燕,李靜,等.急性心肌梗死后心室重構的病因病機探討[J].中西醫結合心腦血管病雜志,2010,8(3):354-355

[13] 鄭鏘,周迎春.補陽還五湯改善心梗后心室重構大鼠左室功能的研究[J].新中醫,2010,42(6):109-110

[14] 黃桂瓊,周迎春,劉彬,等.補陽還五湯對心肌梗死大鼠心肌細胞凋亡及Hsp20表達的影響[J].貴陽醫學院學報,2014,39(4):482-485；489

[15] 任琳琳,王永霞.中醫藥干預心肌梗死后心室重構的實驗研究進展[J].世界中西醫結合雜志,2012,7(4):363-365