自擬養陰通痹方治療類風濕關節炎合并肺間質病變療效及對MMPs、KL-6的影響

黃劍鋒,古繼紅，吳俊穎

(廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510403)

類風濕關節炎是臨床常見風濕免疫類疾病之一，具有病情遷延進展、關節侵襲性等特點，世界范圍內該病總體發病率為0.01%～0.07%，如不及時控制，除累及關節外，還可能因病情進展，吸煙、藥物應用及肺特殊組織結構等影響，導致繼發肺間質病變，嚴重影響患者生活質量[1-2]。目前西醫治療類風濕關節炎合并肺間質病變多采用免疫抑制療法，如糖皮質激素、環磷酰胺等，但總體病情控制效果仍較差，且長期應用極易誘發嚴重毒副作用[3]。中醫藥治療肺間質病變歷史悠久，在減輕臨床癥狀體征和提高生活質量方面有一定效果[4]。2013年2月—2016年2月筆者觀察了自擬養陰通痹方治療類風濕關節炎合并肺間質病變患者療效及對基質金屬蛋白酶(MMPs)、Ⅱ型肺泡細胞表面抗原(KL-6)的影響，現報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取我院上述時期收治的類風濕關節炎合并肺間質病變患者80例，均符合《類風濕關節炎診斷及治療指南》[5]西醫診斷標準及《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中醫診斷標準，年齡40～75歲，類風濕關節炎病史>5年；排除入組前2個月應用研究相關藥物者，合并原發肺部器質性疾病、其他結締組織疾病者，長期吸煙者，精神系統疾病者，藥物過敏者及臨床資料不全者。將患者隨機分為2組：對照組40例，男18例，女22例；年齡42～74(58.48±7.63)歲；類風濕關節炎病程6～13(9.82±1.46)年。觀察組40例，男16例，女24例；年齡44～75(58.60±7.69)歲；類風濕關節炎病程6～14(9.75±1.42)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)。

1.2治療方法對照組給予環磷酰胺(廣州白云山光華制藥股份有限公司生產，國藥準字H44020383，規格50 mg)口服，100 mg/次，每2天1次；潑尼松(太原市衛星制藥有限公司生產，國藥準字H14020444，規格5 mg)口服，30 mg/次，1次/d。觀察組則在對照組基礎上加用自擬養陰通痹方治療，組方：黨參30 g、黃芪30 g、熟地黃30 g、五味子20 g、紫菀20 g、當歸20 g、墨旱蓮20 g、沙參15 g、丹參15 g，每天1劑，早晚分服。2組均以6個月為1個療程。

1.3觀察指標依據《現代呼吸病治療學》[7]對干咳、氣短、進行性呼吸困難及Velcro音進行評分；采用彩色多普勒超聲進行胸部HRCT評分計算，分值0～15分，分值越高提示病情越嚴重；采用肺功能檢測儀測定肺總量(TLC)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力肺活(FEV1)及每分鐘最大通氣量(MVV)，采用酶聯免疫吸附法檢測MMP-1、MMP-9及KL-6水平；參考文獻[8]標準評估臨床療效，其中呼吸道及全身癥狀明顯減輕、癥狀體征積分減分率>70%為顯效，呼吸道及全身癥狀有所減輕、癥狀體征積分減分率為40%～70%為有效，未達上述標準為無效。顯效+有效為總有效。

1.4統計學方法選擇SPSS 20.0軟件進行數據處理。計量資料采用t檢驗，以均數±標準差表示；計數資料采用2檢驗，以百分比(%)表示；檢驗水準為α=0.05。

2　結　　果

2.12組治療前后癥狀體征評分比較2組治療后干咳、氣短、進行性呼吸困難及Velcro音評分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上評分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后胸部HRCT評分比較2組治療后胸部HRCT評分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后胸部HRCT評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1　2組治療前后癥狀體征評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表2　2組治療前后胸部HRCT評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后肺功能指標水平比較2組治療后TLC、FVC、FEV1%及MVV均顯著提高(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后實驗室指標水平比較2組治療后MMP-1、MMP-9及KL-6水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表3　2組治療前后肺功能指標水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表4　2組治療前后實驗室指標水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組臨床療效比較對照組顯效12例，有效16例，無效12例，總有效率為70.00%。觀察組顯效25例，有效12例，無效3例，總有效率為92.50%。觀察組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。

3　討　　論

作為類風濕關節炎主要關節外并發癥之一，肺間質病變可發生于疾病早期，且45%～55%患者無明顯肺部癥狀，極易誤診漏診；其中長期吸煙、高齡、病程>10年及類風濕抗體陽性均是類風濕關節炎患者繼發肺間質病變獨立危險因素[9]。MMP-1屬于間質膠原酶，其可直接與肺泡上皮細胞結合，促進多種纖維膠原分子分解，進而發揮抗纖維化作用[10]；MMP-9則具有分解彈性蛋白、連接蛋白及膠原蛋白等作用，在模型大鼠外周血中其水平顯著升高[11]；而KL-6是一類在Ⅱ型肺泡和支氣管上皮內呈高表達黏蛋白樣糖蛋白，能夠加重肺泡細胞損傷，影響再生修復進程，具有強效促纖維化作用，其血清水平與疾病嚴重程度呈明顯正相關[12]。

西醫對于類風濕關節炎合并肺間質病變主要通過抑制免疫劑進行治療；糖皮質激素+環磷酰胺是其中常用藥物方案，可在一定程度上延緩肺間質病變進展，改善生活質量，但持續服用易增加嚴重肺部感染發生風險，甚至導致死亡[13]。祖國傳統醫學認為類風濕關節炎合并肺間質病變可歸于“肺痿”“肺痹”范疇，多屬虛實夾雜；風、寒、濕及熱痹等實證蘊于體內則正氣虧虛，久之則痰瘀互結，氣虛血虧；如外邪復侵病體，則發為五臟痹??；其中風、寒及濕邪侵肺，傷肺氣，逆升降則為肺痹[14-15]；故中醫治療類風濕關節炎合并肺間質病變當以滋陰溫肺、活血通痹為主。本研究所用自擬養陰通痹方組方中黨參大補元氣，黃芪健脾益氣，熟地黃滋陰補腎，五味子養陰斂肺，紫菀溫肺化痰，當歸養血活血，墨旱蓮補腎益肝，沙參益肺潤燥，而丹參則通絡活血。諸藥合用可共奏滋腎陰、活血絡之功。現代藥理學研究證實，墨旱蓮提取物能夠有效調節機體免疫系統功能，抑制炎癥反應，拮抗纖維化和異常過氧化進程[16]；沙參中揮發油和香豆素成分可有效減輕咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，預防肺纖維化形成或進展[17]；而紫菀則具有下調模型大鼠氧自由基水平，減輕組織結構氧化應激損傷等作用[18]。

本研究結果顯示，2組治療后干咳評分、氣短評分、進行性呼吸困難評分、Velcro音評分、胸部HRCT評分、MMP-1、MMP-9及KL-6水平均顯著降低，TLC、FVC、FEV1%及MVV水平均顯著提高，且觀察組治療后以上指標改善情況均顯著優于對照組；觀察組治療總有效率顯著高于對照組。提示自擬養陰通痹方治療類風濕關節炎合并肺間質病變可有效減輕呼吸道癥狀體征，控制病情進展，提高肺部通氣功能，并有助于下調MMP-1、MMP-9及KL-6水平。

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