顱咽管瘤患者垂體功能減退影響因素及炎性因子表達的差異研究

朱曉東，張春麗

黃岡市中心醫院腫瘤科，湖北 黃岡4380000

顱咽管瘤（craniopharyngioma，CP）為好發于顱內的先天性良性腫瘤，占顱內腫瘤的2.0%～7.5%，其具有腫瘤生長緩慢、病程較長、臨床表現多樣的特點；目前，其病因和形成機制尚不明確[1]。當前，針對CP的臨床治療方式亦非常多樣化，相關報道中可見手術治療、藥物化療、射線放療等治療方式，手術治療作為公認的最佳治療手段但存在較多弊端，無論是CP患者術后生存質量，還是術后復發率和病死率，均不是非常理想[2‐4]。原因在于大部分CP確診患者常合并內分泌功能減退，而垂體功能的改變會誘發人體呼吸系統和循環系統各種疾病的發生和發展，導致胰島素抵抗、血管內皮功能障礙、原發性高血壓等多類疾病；對于幼兒來說，CP并發垂體功能減退還會影響其長遠的生長發育[5‐6]。若想從根本上改善CP患者手術治療和預后轉歸效果，術前充分了解CP患者垂體功能的現狀及導致垂體功能發生減退的風險，有助于臨床醫師采取針對性的診治手段[7‐10]。而當前諸多研究結果均顯示，TNF‐ɑ、ⅠL‐1ɑ、ⅠL‐6等炎性因子參與了CP的生成、增殖及侵襲等過程，導致CP與周圍組織異常粘連，破壞正常組織[8‐12]。利用多項炎性因子含量檢測，綜合評估CP患者發生垂體功能減退的風險，也成為一種新型的臨床風險評估模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月至2016年4月在黃岡市中心醫院接受住院治療的46例確診為CP患者的臨床資料。診斷標準：影像學檢查顯示鞍區存在占位性病變，同時病理學檢查確診為CP。入選標準：臨床資料完整；預期生存時間＞12個月；神志清楚，能獨立應對日常交流，配合常規檢查；治療前后均未出現嚴重并發癥。排除標準：非初次入院治療的CP患者；合并嚴重腎性尿崩性疾病或顱內感染；有腫瘤藥物、激素、放射性治療病史。

1.2 調查內容

由神經內科臨床醫師組建調查團隊，制定數據采集表格，調查和收集46例CP患者的臨床資料。臨床病理特征：患者的年齡、性別、腫瘤直徑、外科分型、病理分型、鈣化情況。其中，腫瘤直徑、外科分型、鈣化情況可以通過影像學評估得出[3,13]。

垂體功能減退情況：下丘腦‐垂體‐性腺軸（hy‐pothalamic‐pituitary‐gonadal axis，HPGA）；下丘腦‐垂體‐甲狀腺軸（hypothalamic‐pituitary‐thyroid，HPT）；下丘腦－垂體－腎上腺軸（hypothalamic‐pituitary‐adrenal axis，HPA），上述任意一項出現功能減退，即認定垂體功能減退情況發生。其中，HPGA減退表現為男性睪酮（testoserone，T）明顯下降，伴發卵泡刺激素（follicle‐stimulating hormone，FSH）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）正常（或下降），而女性雌二醇（estradiol，E2）下降，伴發FSH/LH正常（或下降）。而HPT減退表現為游離甲狀腺素下降，伴發促甲狀腺激素（thyroid stim‐ulating hormone，TSH）正常（或下降）。HPA減退表現為皮質醇（cortisol，COR）（清晨）＜3 ug/dl，或胰島素糖耐量實驗測得血糖＜40 mg/dl（同時血清皮質醇＜20 μg/dl）[5,9,14]。

炎性指標：腫瘤壞死因子‐α（tumor necrosis fac‐tor，TNF‐ɑ）、白細胞介素1ɑ（interleukin 1ɑ，ⅠL‐1ɑ）、白細胞介素‐6（interleukin 6，ⅠL‐6）、白細胞介素‐8（interleukin 8，ⅠL‐8）、單核細胞趨化蛋白‐1（monocyte chemotactic protein 1，MCP‐1）。

1.3 統計學方法

采用SPSS l8.0軟件對數據進行統計分析，計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，不符合要求的計數資料采用Fisher確切概率法；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；多個自變量（炎性指標）對因變量（CP患者垂體功能減退情況）通過擬合二元Logistic回歸方程進行綜合分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同臨床特征CP患者垂體功能減退發生情況的比較

46例CP患者中，28例（60.87%）患者發生垂體功能減退。不同年齡、腫瘤直徑、鈣化情況的CP患者的垂體功能減退發生情況比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。而不同性別、外科分型、病理分型的CP患者的垂體功能減退發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

2.2 CP患者垂體功能減退發生情況對炎性因子表達量的影響

CP患者發生垂體功能減退患者炎性因子中TNF‐ɑ、ⅠL‐1ɑ、ⅠL‐6、ⅠL‐8、MCP‐1的表達量均明顯高于未發生垂體功能減退患者，差異有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 CP患者垂體功能減退發生情況對炎性因子表達量的影響（± s）

表2 CP患者垂體功能減退發生情況對炎性因子表達量的影響（± s）

垂體功能減退發生（n=28）未發生（n=18）t值P值TNF‐ɑ 69.20±12.09 30.08±12.15 10.690＜0.01ⅠL‐1ɑ 763.21±120.15 30.07±11.45 25.710＜0.01ⅠL‐6 371.55±26.98 26.06±10.01 51.907＜0.01ⅠL‐8 2756.30±116.42 74.05±11.33 97.065＜0.01 MCP‐1 23159.62±134.07 5510.08±1241.35 75.022＜0.01

2.3 炎性因子表達情況對CP患者垂體功能減退發生情況影響因素的多因素分析

以垂體功能減退發生情況作為因變量，以影響垂體功能減退的各炎性指標（TNF‐ɑ、ⅠL‐1ɑ、ⅠL‐6、ⅠL‐8、MCP‐1含量）作為自變量，經多因素Logistic回歸分析結果顯示：5個因素均為CP患者垂體功能減退發生的影響因素，影響程度從大到小依次為MCP‐1、ⅠL‐8、ⅠL‐6、TNF‐ɑ、ⅠL‐1ɑ。（表3）

表3 炎性因子表達情況對CP患者垂體功能減退發生情況的綜合影響

3 討論

CP患者臨床上主要表現為視力、視覺和視野的改變，同時，并發有內分泌系統多項指標的同時紊亂，即便顯微手術進行的腫瘤切除，亦有較高的復發可能，有報道顯示，CP全切手術的復發率為14%，而部分切除術的復發率為76%，因此，該疾病愈發受到神經外科和內分泌科臨床醫師的重視[15‐16]。由于CP發生部位特殊，同時存在較高的垂體功能減退風險，給患者的生命質量造成了較大的不良影響，監測CP患者垂體功能減退現狀，一方面有助于CP患者術后轉歸情況的具體評估，另一方面對于存在潛在垂體功能減退的CP患者可以及時進行廣泛干預，避免嚴重并發癥的發生[10，17]。

本研究結果顯示，46例CP患者中，28例患者發生垂體功能減退，CP患者垂體功能的減退發生率大體與邱明興[11]的研究相一致。不同年齡、腫瘤直徑、鈣化情況的CP患者垂體功能減退發生情況的比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。CP可發生于任何年齡段的人群，本研究結果顯示，≤14歲患者CP的發生率高于＞14歲患者（P＜0.05）。國內有學者提出，垂體功能減退與CP的發病年齡高峰呈現雙峰（5～14歲和45～50歲）特征有關，處于45～50歲的成人往往由于早期良性占位病變所引發的臨床表現，絕大部分患者采取了手術切除，導致較多的CP新發病例發現于低年齡人群[7,12,18]。腫瘤直徑對CP患者垂體功能減退發生的影響可能與CP位置處于深處，毗鄰的血管和神經組織較為豐富，腫瘤的持續生長會在局限空間內壓迫HPGA軸、HPT軸、HPA軸，抑制其正常功能有關。而CP鈣化情況對垂體功能減退的具體影響，可能與炎性反應導致成纖維細胞過量表達，引發CP上皮組織角化和分化有關。鈣化情況一定程度上反映了CP患者炎性反應的嚴重程度，而炎性反應一定程度上又反映了患者下丘腦、垂體等功能的受損狀態[12‐16]。值得注意的是，本研究發現，CP患者外科分型對其垂體功能的影響并不明顯，不同于黃亮亮等[9]的研究結果，具體原因值得進一步深入研究。

本研究同時發現，CP患者垂體功能減退發生情況對體內 TNF‐ɑ、ⅠL‐1ɑ、ⅠL‐6、ⅠL‐8、MCP‐1多項炎性因子存在明顯影響。TNF‐ɑ作為人體一類功能復雜的可溶性多肽的細胞因子，主要通過活化的巨噬細胞進行分泌，其在CP患者腫瘤組織和囊液中均有高程度的表達，這是諸多學者的研究共識。TNF‐ɑ含量的升高可以影響腫瘤細胞生存的微環境，促使中性粒細胞釋放大量自由基、蛋白酶等氧化代謝毒物，增強CP患者腫瘤組織的侵襲性。ⅠL‐1ɑ作為炎性反應趨化因子，具有高效的生物活性特征，少量受體進行結合即可造成明顯的應答效應。ⅠL‐1ɑ的生理功能上，不限定在炎性反應前期發揮生理學效應，還可以促進腫瘤周邊炎性細胞的進一步聚集，建立負面的反饋環路，引發中樞發熱效應、神經退行性改變等，導致CP患者病情出現惡化[19‐20]。ⅠL‐6 對 CP患者垂體功能減退的影響，可能與其發揮了神經生長因子類似的生物效用有關，同時，ⅠL‐6本身又是人類多種惡性腫瘤的敏感標志物，其還可以在一定程度上通過STAT‐3途徑來激活NF‐κB信號通路（nuclear factor kappa B，NF‐κB），從而誘導細胞間黏附因子的高度極化。ⅠL‐8亦為強效的中性粒細胞趨化因子，其對垂體功能減退影響的具體機制仍需進一步深入研究[11]。MCP‐1在人體內可以由單核細胞、巨噬細胞等產生，目前對MCP‐1的基礎研究認為，該物質發揮生物學效用主要與CCR2特異的結合有關，其高含量的表達對CP患者垂體功能的不良影響值得進一步深入研究。因此，利用 TNF‐ɑ、ⅠL‐1ɑ、ⅠL‐6、ⅠL‐8、MCP‐1五項炎性指標用于CP患者垂體功能減退發生情況的評價和風險評估具有一定的可行性價值，這一結論可在為CP患者腫瘤防治基礎上，進一步開展垂體功能減退并發癥的防治提供理論依據。

綜上所述，CP患者垂體功能減退發生情況較為常見，年齡、腫瘤直徑、鈣化情況為導致垂體功能減退發生的主要影響因素，CP患者垂體功能減退發生情況對多項炎性因子均存在明顯影響，其中，MCP‐1、ⅠL‐8、ⅠL‐6含量的改變較為明顯。

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