脊柱轉移癌放射治療研究進展

崔悅，王俊杰

北京大學第三醫院腫瘤放療科，北京1001910

骨轉移是惡性腫瘤的一種常見表現，脊柱通常是骨轉移最主要的部位[1]。脊柱轉移往往使患者更加衰弱，伴隨疼痛、脊髓壓迫、高鈣血癥及病理性骨折等嚴重并發癥[2]。雖然對于脊柱轉移癌的治療是多學科的，但放射治療在其中起著至關重要的作用，并且是治療脊柱轉移癌最主要的方式[1]。傳統的脊柱外照射主要用于脊柱轉移癌疼痛緩解的姑息治療，而新興的立體定向放射治療（stereotac‐tic body radiotherapy，SBRT）和粒子植入近距離治療脊柱轉移癌致力于在給予腫瘤最高劑量照射的同時使正常組織受照量最小，從而達到更好的局部控制和更低的并發癥發生率。此外，核素治療和半身照射治療對于治療脊柱轉移癌也起著重要作用。本文就脊柱轉移癌的放療技術作一綜述。

1 常規外照射治療脊柱轉移癌

脊柱外照射（eternal beam radiation therapy，EBRT）是脊柱轉移癌傳統的治療方法。這種外照射放療技術通過把體外高能量射線對準體內的腫瘤組織，對腫瘤細胞進行殺傷，使腫瘤縮小，從而達到緩解疼痛和局部控制的目的。

1.1 靶區和劑量

傳統脊柱轉移癌大體靶區（gross tumor vol‐ume，GTV）為脊柱轉移癌病變區域，臨床靶區（clinical target volume，CTV）為大體靶區包括整個病變錐體及其上下一個錐體，計劃靶區（planning target volume，PTV）包括臨床靶區及其上下各0.3 cm區域[3]。脊柱EBRT通常可以選擇兩種模式，分別是單次放射治療（single fraction radiotherapy，SFR）和多次分割放療（multiple fraction radiothera‐py，MFR），兩者的差異主要是劑量和療程的不同，臨床上許多隨機對照試驗都致力于比較二者的優劣。Dennis等[4]通過對24個隨機對照試驗的回顧性研究發現，8 Gy的單次放療量是用于緩解疼痛的姑息性放療的最佳劑量；分割放療方式為15～30 Gy/5～10次，其中最常見的是30 Gy/10次的方案。Rades等[5]比較了30 Gy/10次方案中的總治療時間，結果表明，14～15 d的總治療時間和12 d的總治療時間相比，對放療結局不存在負面影響。Lutz等[6]的回顧性研究發現，對于初次照射的部位，30Gy/10次、24 Gy/6次、20 Gy/5次等不同劑量的多次分割放療和8 Gy劑量的單次放療具有相同的緩解疼痛的效果。對于一般情況差或預期壽命短的患者，多采用大分割放療（16 Gy/2 f，8 Gy/w）或單次8 Gy劑量的方案[7‐8]。

1.2 臨床應用和療效

單次放射治療被美國放射治療及腫瘤協會（American Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ATSRO）指南作為標準治療推薦給脊柱轉移癌患者，適應證包括：①病變部位無脊髓及馬尾壓迫、神經根痛或股骨外側皮質的廣泛受累（＞3 cm）；②病變不需要外科手術穩定；③脊柱病變部位未經歷過放射治療；④病變部位能承受二次放療[4]。Chow等[9]的回顧性研究報道，EBRT可以有效緩解50%～80%骨轉移患者的疼痛，其中1/3的患者能夠達到完全緩解的效果；對于相同的解剖部位，SFR的再治療率是20%，MFR是8%，進行MFR的患者病理性骨折和脊髓壓迫的發生率較SFR更低，MFR對于緩解神經性疼痛也更為有效，但行MFR患者急性中毒反應發生率更高，包括惡心嘔吐、疲勞、腹瀉及皮膚反應等。而van der Velden等[10]研究表明由于脊柱不穩導致的疼痛對傳統外照射的治療反應較差，往往需要外科干預。

放射治療常與外科手術聯合應用于脊柱轉移癌患者以提高療效。對于未知來源的脊柱轉移癌，Ma等[11]研究表明，手術聯合術后放療與單純放療相比能夠明顯改善和保持生存質量。術后常采用MFR根除微觀殘余病灶[6]。此外，Bludau等[12]研究表明，脊柱后凸成形術聯合術中放療是一種安全且能夠迅速緩解疼痛并有著很好局部控制率的方案。Chen等[13]研究表明，微創手術聯合術中適形放療治療脊柱轉移癌的局部控制率是92.3%，89.7%的患者在整個隨訪中獲得疼痛緩解，87.5%的患者神經功能得到改善。

1.3 存在的問題

傳統的EBRT不僅使腫瘤組織，也會使周圍正常組織如脊髓或馬尾暴露在照射劑量下，因此考慮到正常組織對累積放射劑量的耐受，EBRT只能被限制在很低的生物學有效劑量下，導致長期局部控制率不佳。研究發現，無論是單次8 Gy還是30 Gy/10次劑量的EBRT，3個月疼痛控制率只有51%[14]，這樣的結果并不理想。因此，新興的放療技術是目前更為熱點的研究方向。

2 SBRT

與傳統EBRT相比，SBRT是一種相對較新的治療方法。SBRT利用先進的成像系統、計劃軟件、圖像引導定位和強度調節劑量射送，精確地把高密度射線能量發射到靶區，并在靶點和毗鄰的正常組織間造成一個劑量的急劇下降，不僅能夠提高單次發射到靶區的放射線劑量，同時也保證周圍組織（特別是脊髓和馬尾）受到的照射劑量在安全范圍內，更好地控制為脊柱轉移癌患者的疼痛和神經癥狀。

2.1 臨床應用和靶區

SBRT既可以用于脊柱轉移癌疼痛發生之前的初始獨立治療，也可以用于傳統放療失敗轉移瘤進展或局部復發后的脊柱再照射，以及手術后的輔助治療[15]，甚至可以用于術中放療[16]。其適應證包括：脊柱或椎旁轉移瘤；病理診斷明確；卡氏評分（Karnofsky performance status，KPS）≥40分；預期壽命＞3個月；脊柱轉移灶≤3個；脊柱穩定[17‐20]。禁忌證包括：脊髓壓迫、神經損傷、脊柱不穩定者；擬照射部位有放射性粒子植入治療史；既往同一部位脊柱放療達到脊髓耐受劑量者；預期壽命不足3個月者；有結締組織病者[17]；病變范圍＞5 cm[21]。

國際脊柱放射治療協會制定的指南認為：GTV包括整個腫瘤、硬膜外和椎旁侵犯病變組織；CTV包括整個椎體，尤其是全部有異常骨髓信號的區域，但應避免包圍脊髓，除非有椎弓根的腫瘤浸潤或廣泛的硬膜外腫瘤；PTV為CTV外擴至多3 mm，鄰近脊髓部位靶區收回，避免脊髓受照劑量過多。脊髓和馬尾是關鍵的危及器官，通常外擴1.5～3.0 mm作為危及器官計劃區（planning risk or‐gan volume，PRV），頭腳方向至少勾畫相鄰上下各1 個椎體[21‐23]。

Redmond等[24]認為，術后SBRT適應證包括：原發抗放射性病變，病變限制在1～2個節段和（或）之前放療覆蓋的部位。GTV包括術后殘余瘤，CTV包括整個術前腫瘤范圍和解剖區域及殘余病變，不包括假體和傷疤。

2.2 劑量和療效

SBRT治療脊柱轉移癌主要目的是緩解疼痛、治療或預防脊髓壓迫及神經根病。脊柱SBRT的處方劑量通常是14～32 Gy/1～5次[25]。Ryu等[14]對44例脊柱轉移癌患者的研究證明單次高劑量（16 Gy）的SBRT是安全有效的，根據其研究結果，中位疼痛緩解時間為2周，長期疼痛控制率可達80%～90%，而緊鄰部位的脊柱轉移癌復發率＜5%。Katsoula‐kis等[26]對32例脊柱轉移癌術后病理結果的研究表明，單次劑量為18～24 Gy的SBRT后78%的病灶病理上沒有殘留的證據，可以達到根治效果，少量病灶（22%）仍有殘留，需要進一步治療。Mantel等[27]對2004—2010年32例進行多次分割劑量SBRT的脊柱轉移癌患者進行了隨訪，結果表明61%的患者疼痛完全緩解，25%仍有輕度疼痛，1年和2年局部控制率分別為92%和84%，總體中位生存期為19.6個月。Heron等[28]比較了使用射波刀進行單次SBRT和多次分割SBRT的結果，發現單次照射方案1年后疼痛緩解率明顯更好（100%vs 88%），但多次分割放療在2年后的局部控制率更高（96%vs 70%），再治療率更低（1%vs 13%），1年生存率也更高（63%vs 46%），而不良反應發生率和神經損傷改善率無顯著差異。此外，Kim等[29]的回顧性研究表明，基于多葉準直器的射波刀（CK‐M）較傳統射波刀明顯減少了治療時間而劑量與局部控制率與其相當。Myrehaug等[30]對傳統放療后復發的脊柱轉移癌的研究表明，SBRT治療的中位1年局部控制率為76%，是一種安全有效的治療方案。就目前有關劑量反應的研究而言，尚未發現哪種分割方式有著明顯的優勢。Nalichowski等[31]對各種放射平臺進行分析發現射波刀能夠達到最低的脊髓劑量和最尖銳的劑量梯度，而利用銳速刀和螺旋刀的放射時間相對更短。

2.3 不良反應

脊髓照射的急性不良反應包括皮膚紅斑、腰背部治療造成的消化道癥狀和頸胸部照射產生局部黏膜炎導致的吞咽困難等，這些癥狀都具有自限性，并不需要過多的醫療干預。遠期并發癥主要是放射性脊髓病和椎體骨折。由于SBRT只把高劑量射線發射到病變部位而保護了周圍正常組織，因此不良反應發生率很低。Hall等[32]的回顧性分析表明，在應用SRT治療的1388例脊柱轉移癌患者共1775處病灶中，在15個月的平均隨訪時間里，只有不到0.5%的患者出現放射性脊髓病。而Bhattacharya和Hoskin[21]的研究表明，即使是累積劑量較大的脊柱病變再照射病例放射性脊髓病的發生率也不超過1%。此外，Stubblefield等[33]的研究表明，頸椎和腰椎單次SBRT的劑量達到24 Gy時會發生周圍神經系統損傷，總體發生率為2.5%（包含胸椎是4.5%），發生癥狀的中位時間為10個月（4～32個月）。Guckenberger等[34]在一項多中心研究分析中納入了387例接受SBRT的患者，中位隨訪時間為11.8個月，其中4.1%的患者出現壓縮骨折。Virk等[35]對323例脊柱轉移癌患者的分析表明脊柱單次SBRT后5年累積有癥狀的椎體壓縮骨折發病率為7.2%。Sahgal等[36]進行了一項關于椎體骨折納入252例患者410個脊柱節段的SBRT的研究，報道了57例骨折，其中47%是新發骨折，53%是以前的骨折發生進展。發生椎體壓縮骨折的中位時間是2.46個月（0.03～43.01個月），其中2/3發生在4個月內。Boyce‐Fappiano等[37]的一項單因素分析研究表明，女性、錐體壓縮骨折病史、原發病為血液系統腫瘤、胸椎病變和溶骨性病變與脊柱轉移癌SBRT后發生脊柱壓縮骨折有關，多因素分析表明椎體壓縮骨折史和病變類型依然存在影響，而單次照射劑量限定在16～18 Gy與椎體壓縮骨折的低發生率有關。

3 近距離治療

粒子植入組織內近距離照射療法是一種新興的后裝治療技術，它把確定參數的密封放射性粒子直接植入到腫瘤組織中，在靶區產生集中能量的放射，而在周圍正常組織迅速衰弱，從而提供低劑量、長期持續的輻射照射以用于治療，殺死腫瘤細胞，抑制腫瘤生長，為患者緩解疼痛，提高生存質量，保護正常組織及減少并發癥。125Ⅰ粒子是目前永久性植入應用最廣泛的核素。

3.1 臨床應用

國內125Ⅰ粒子植入術治療轉移性骨腫瘤的適應證包括：孤立轉移灶不能手術或不愿手術的患者；≤3個部位的骨轉移患者；轉移瘤手術治療后需局部放射治療者；不能耐受外放療或外放療后復發者；不愿行外放療的患者[38]。此外，Yang等[39]還報道了經皮椎體成形術聯合125Ⅰ粒子植入術（percu‐taneous vertebroplasty combined with interstitial im‐plantation of125Ⅰseeds，PVPⅠ）治療具有脊柱不穩的脊柱轉移癌患者的可行性。Xiang等[40]評估了85例常規治療失敗或拒絕治療的肺癌骨轉移患者的126處病灶的療效，發現患者的疼痛直觀類比標度評分更低，生活質量（包括睡眠、食欲、精神狀態等）也得到改善。柳晨等[41]回顧了14例無法手術切除或放療的患者，CT引導下行放射性125Ⅰ粒子植入術，結果局部有效率為50%，中位局部控制時間為26.0個月，中位生存時間為11.0個月，1年、2年和3年的局部控制率分別為62.5%、50.0%和37.5%，1年、2年和3年的生存率分別為50.0%、41.7%和20.8%，神經功能保留率和恢復率分別為92.9%和71.4%，鎮痛有效率和疼痛緩解率分別為78.6%和64.3%，證實了CT引導下行放射性125Ⅰ粒子植入術的安全性和確切的療效。

此外，與其他治療方法相比，近距離治療脊髓轉移瘤也具有獨特優勢。Yang等[42]報道了PVPⅠ具有相當的局部抗腫瘤作用，綜合性治療患者（包括化療）1周后會顯著增強總體效果，并且與常規放療相比，PVPⅠ也能更好地緩解疼痛和提高生活質量，同時穩定脊柱，較少的截癱發生率。PVPⅠ的臨床效果也更優于單純經皮椎體成形術（percutane‐ous vertebroplasty，PVP）[43]。Li等[44]提出多針插入PVPⅠ的新方法，增大了骨水泥的注射劑量，結果發現術后3個月的臨床收益率和疾病控制率明顯比單針插入好。而Jiao等[45]比較骨轉移骨痛患者EBRT治療失敗后進行CT引導下射頻消融（radio‐frequency ablation，RFA）和125Ⅰ粒子植入術的療效，發現治療1周時RFA組的疼痛緩解率明顯更高，但到3周時兩組的疼痛緩解率差異無統計學意義，證明短期RFA疼痛緩解率更高，但兩組的長期療效相同。

3.2 靶區和劑量

王俊杰等[38]在放射性粒子治療腫瘤臨床應用規范中提出，放射性125Ⅰ粒子植入術的注意事項包括：行放射性粒子植入治療需要在CT引導下實施；脊柱轉移癌邊界以影像學邊界為準；既往有外照射治療史者應慎用；對病灶邊界不清者，建議粒子植入術后加外照射；與脊髓保持適當距離，以避免損傷，通常距離脊髓應大于1 cm；腫瘤侵及皮膚形成潰瘍、侵及脊髓和大血管時應謹慎；術后要即刻進行質量驗證。此外，da SRM等[46]提出放射源距靶點的距離應小于5 cm。

目前，125Ⅰ粒子植入組織間近距離放射治療的放射劑量還沒有統一的標準。因此，參考美國近距離放射治療協會提出的推薦標準：低劑量后裝照射應該被制定在 40～45 Gy/4～6 d，劑量率為0.45 Gy/h（0.35～0.60 Gy/h）[47]。

3.3 不良反應

Alektiar等[48]認為總劑量大于45 Gy會顯著提高并發癥發生率。Feng等[49]評估了26例骨轉移骨痛患者EBRT治療失敗后CT引導下125Ⅰ粒子植入近距離治療的安全性，共有4例患者發生不良事件：3例患者皮膚潮紅，其中1例患者粒子植入治療8周內發展為暫時性皮膚色素沉著；1例患者被發現有1級骨髓抑制，12周內恢復正常；未記錄到由于損傷脊髓、主要運動神經、動脈或腸道產生的中度或重度并發癥的病例。在Yang等[42]有關PVPⅠ的研究中，PVP術后骨水泥外漏發生率為42%（21/50），但是未發生臨床癥狀，也未進行特殊治療。可見近距離治療脊髓轉移癌是一種安全、并發癥少的治療方式。

4 核素治療和半身照射治療

多發骨轉移患者的預后通常較差，對于這部分患者姑息治療是主要的治療方式，其目的在于緩解疼痛、預防骨折、保持活動能力和盡可能延長生存期，其中包括核素治療和半身照射治療。

4.1 核素治療

核素治療主要被推薦用于緩解疼痛，目前核素治療緩解疼痛的生物學機制尚不明確，可能的機制是放射線促進了骨轉移瘤周圍的細胞和組織的細胞信號發生變化，從而導致疼痛的接收和傳遞進行了調整[50]。使用核素治療的先決條件是：與疼痛部位相吻合的多病灶的異常骨吸收（锝99骨掃描）；仍有骨髓組織保留（血細胞計數正常）[51]。核素治療的禁忌證包括期望壽命少于3個月、懷孕、母乳期和嚴重的骨髓抑制[52]，此外還有急性脊柱壓迫、廣泛血管內凝血和腎功能損害[50]。75%的骨轉移疼痛患者對核素治療有反應，25%的患者疼痛能夠完全緩解[53]。使用乙二胺四亞基膦酸酯釤‐153的患者通常1周內疼痛可以緩解，并持續控制8～12周[54]。而使用氯化鍶‐89的患者疼痛緩解時間可持續4～6個月，但需要14～28 d才開始起作用，并且會增加骨髓抑制的風險[55]。

4.2 半身照射

半身照射的適應證主要是廣泛散播、有癥狀的骨轉移[56]，分為上半身照射和下半身照射。上半身照射范圍的上緣是從下頜角延伸至下巴，下緣在肚臍中心；下半身照射范圍的上緣在肚臍中心，下緣在膝關節以下；半身照射的外緣通常在身體側緣2 cm[57]。3 Gy/5 d的半身照射成為一種標準模式[58]。Pal等[57]研究結果表明，晚期癌癥骨轉移患者進行半身照射，部分疼痛控制率為67%，完全疼痛控制率為22%，持續時間為6個月。此外，Berg等[59]研究表明，76%患者的疼痛得到控制，8.8%的患者治療區域疼痛得到完全控制，大部分患者持續時間超過24周，1/3的患者減少了止疼藥物攝入量；49%的下半身照射患者治療2周后出現1～2級腹瀉，4/7的上半身照射患者出現肺部癥狀。實際上，目前半身照射在臨床上的應用已經不多，近年相關研究也非常少。

5 小結

綜上所述，SBRT的近距離治療包括PVPⅠ等新興的放療方法比常規放療方法取得了更好的療效。但是這些新興放療技術依然在探索階段，還需要更多的臨床和基礎研究的幫助來進一步發展。相信隨著科學的發展和技術的進步，這些新興放療技術將取得更大的成就，甚至達到“定向爆破”的可能，成為治療脊柱轉移癌及其他惡性腫瘤的根本措施。

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