乳腺癌藥物治療致肝損害的研究現狀

徐涵，楊燕，吳窮

蚌埠醫學院第一附屬醫院腫瘤內科，安徽 蚌埠2330040

乳腺癌是全球常見的惡性腫瘤之一，嚴重影響女性健康。多年來人們對乳腺癌治療手段的研究多注重于療效，而對治療的安全性重視度不夠。乳腺癌的一些常見藥物治療手段可導致多種不良反應的發生，其中肝損害是較為常見的一種，主要表現為肝臟脂肪變性，少數甚至會發生急慢性肝臟衰竭。本文對乳腺癌化療、內分泌治療及靶向治療導致肝損害的研究現狀作一綜述，以期提高臨床醫師對乳腺癌治療后發生肝損害的認識，做到及早診斷和干預，避免出現嚴重后果。

1 乳腺癌治療的常見不良反應

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，發病率居全球女性惡性腫瘤的首位[1‐2]。乳腺癌的主要臨床表現為乳腺腫塊腫痛、腋窩下淋巴結腫大，常見的治療方法有手術治療、化療、放療、內分泌治療和生物靶向治療等。近年來，隨著乳腺癌治療技術的長足發展，乳腺癌患者的治療有效率及生存時間明顯提高和延長[3]。然而這些治療手段尤其是藥物治療手段（如化療、內分泌治療及靶向治療）導致的不良反應也是非常常見的，如消化道反應、血液學毒性、神經毒性、肝腎功能損害等[4]。肝臟是人體重要的解毒器官，肝損害會對人體產生重要的影響；然而在臨床實踐中藥物導致的肝損害往往被忽視[5]，或者未能在早期階段被監測。因此，乳腺癌治療的安全性需要在臨床上引起足夠的重視。

2 藥物性肝損害

藥物性肝損害是指藥物本身或者其代謝產物經過肝臟代謝和轉化產生不良反應，導致肝臟的損害，主要包括肝細胞壞死、肝細胞脂肪變性、膽汁淤積及肝血管損傷4個方面。藥物性肝損害的診斷標準為：①有與藥物性肝損害發病規律相一致的潛伏期；②有停藥后異常肝臟指標迅速恢復的臨床過程；③必須排除其他疾病所致的肝損害；④再次用藥反應陽性。符合以上診斷標準的前3項，或前3項中的2項+第4項均可確診為藥物性肝損害[6]。

隨著藥物種類的增加，藥物性肝損害的發生率也逐漸增加，其發生率僅次于藥物性皮膚黏膜損害和藥物熱，居所有藥物不良反應的第3位[7]。藥物性脂肪肝是藥物性肝損害的一種重要形式，其病理類型分為大泡性脂肪變和微泡性脂肪變，臨床上多無典型癥狀，血生化檢查可顯示肝功能異常，最常見的是血清天門冬氨酸氨基轉移酶（aspar‐tate aminotransferase，AST）、血清丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）及血清γ‐谷氨酰轉肽酶（gamma‐glutamyl transpeptidase，GGT）水平發生變化，多為正常值的2～3倍[8]。最常見的診斷方法為影像學檢查（如CT、彩超等），診斷的金標準為病理證實有脂肪樣變性，伴或不伴有Mallory小體，并且排除其他肝臟疾病。

3 乳腺癌治療過程中發生藥物性肝損害的主要原因

3.1 內分泌治療導致肝損害

乳腺癌是一類激素依賴性腫瘤，70%的患者激素受體（hormone receptor，HR）呈陽性表達[9]，因此內分泌治療在乳腺癌的治療中具有極其重要的地位，可作為術后輔助治療、術前新輔助治療及復發轉移后的補救治療。乳腺癌內分泌治療的藥物種類較多，根據其藥理機制主要分為抗雌激素類、芳香化酶抑制藥（aromatase inhibitor，AⅠ）、孕激素、促黃體生成素釋放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）抑制藥等。其中抗雌激素類在絕經前乳腺癌內分泌治療中占據著主導地位，代表藥物為他莫昔芬（tamoxifen，TAM）。

TAM與藥物性脂肪肝的發生關系密切。1995年于紅[10]首次報道1例TAM誘導的肝臟脂肪變性，隨后逐漸引起人們的重視。Cai等[11]報道1例老年乳腺癌患者應用TAM治療后出現脂肪性肝炎，停藥后CT顯示肝臟脂肪浸潤明顯改善，肝酶恢復正常，由此提示脂肪肝可能由TAM引起。劉朋等[12]對212例TAM導致的不良反應進行回顧性分析，結果發生脂肪肝的患者高達36例。伍楚蓉等[13]研究56例乳腺癌術后口服TAM的患者，結果發現32例（57%）患者發生了不同程度的脂肪肝。閆永紅等[14]對217例乳腺癌術后服用TAM的患者進行肝臟彩色多普勒超聲檢查及膽固醇、甘油三酯（tri‐glyceride，TG）、轉氨酶檢測，結果發現136例患者發生了脂肪肝。另有研究表明，TAM可以誘導脂肪肝的發生，以輕度彌漫性脂肪肝最多見[15‐16]。上述結果均表明TAM可以導致脂肪肝的發生。

TAM導致脂肪肝的原因可能有以下幾個方面：①TAM是雌激素受體拮抗藥，可以使患者的雌激素水平下降，減少腎上腺皮質激素及生長激素的分泌，從而間接促進蛋白質分解[17]；雌激素還是脂肪酸β氧化所需的重要因子，TAM作為一類抗雌激素藥物，能夠降低線粒體脂肪酸β氧化所需酶（如線粒體β脂肪酶）的表達水平，損害線粒體DNA，抑制呼吸鏈，從而導致過多的脂肪酸在肝臟蓄積，引起脂肪肝[18]。②TAM可以通過增加固醇調節元件結合蛋白‐1c（streol regulatory element‐binding protein‐1c，SREBP‐1c）的表達，從而增強脂肪酸的合成，誘導肝臟脂肪變性[19]。③乳腺癌患者經內分泌治療后，部分患者出現血脂升高及體重指數（body mass index，BMⅠ）增加[20]。究其原因可能為內分泌治療結束后，患者大量補充營養，使得攝入量大于消耗量，多余的能量以脂蛋白的形式蓄積于肝臟，導致脂肪肝的發生[5]。

3.2 化療導致肝損害

化療是手術切除外最重要的乳腺癌治療方式，包括術前新輔助化療、術后輔助化療以及晚期姑息性化療。在全球范圍內已知的1100多種具有潛在肝毒性的藥物中，化療藥物就是其中一類[21]。化療藥物的肝毒性主要表現為肝臟脂肪變性、化學性肝炎、肝功能紊亂及肝靜脈阻塞性肝病等。施彩等[22]對288例乳腺癌化療患者進行研究，結果顯示84例（29%）患者發生肝臟脂肪變性，肝功能及血脂指標（AST、ALT及TG）均有不同程度的升高。研究顯示，5%～20%肝功能正常的乳腺癌患者使用紫杉醇治療后會出現堿性磷酸酶、轉氨酶（尤其是AST）及膽紅素升高[23]。乳腺癌化療藥物中，環磷酰胺、紫杉醇、多西他賽、甲氨蝶呤及長春瑞濱在體外無抗腫瘤活性，只有通過肝臟血供并且在肝臟各種酶的催化作用下才具有活性。化療藥物在肝臟中代謝、轉化，同時也破壞肝臟的代謝過程，損傷肝細胞，導致肝臟脂肪變性，并且隨著時間進展而加重。尤其是這些藥物聯合應用時，在增加抗腫瘤療效的同時，也加重了肝臟毒性，如多柔比星、紫杉醇和環磷酰胺不僅可以直接造成肝細胞壞死，激活細胞色素P450酶，而且其代謝反應產生的親電子基或自由基也可導致肝細胞壞死，并且可以作為氧化劑或產生脂質過氧化物，引起慢性肝損害并導致脂肪代謝障礙[18]。乳腺癌化療藥物導致肝損害的主要機制包括2個方面：①藥物經代謝產生親電子產物及超氧化離子，通過共價結合并且促使脂質過氧化，損傷肝細胞膜和肝線粒體、微粒體膜，直接引起肝細胞損傷，干擾肝臟線粒體功能；②藥物代謝產物可以形成氧自由基導致脂質過氧化，還能耗竭肝臟谷胱甘肽儲備，間接引起肝損害[24]。

3.3 靶向治療導致肝損害

隨著生物學技術的發展，乳腺癌的靶向治療也進入了一個全新的時代。與傳統化療及放療相比，靶向治療能夠高效、選擇性地殺傷腫瘤細胞，對正常細胞的損傷小，不良反應也較少。然而，人們并不能因此忽視靶向藥物的安全性。研究表明，約有20%的乳腺癌患者存在人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的擴增和過度表達[25]。曲妥珠單抗是最早被批準上市的針對HER2陽性乳腺癌的靶向藥物，其在乳腺癌的靶向治療中一直有著重要地位。2007年Munoz等[26]報道了1例曲妥珠單抗導致肝毒性的病例，并說明此種肝毒性是可逆的。Vu‐cicevic等[27]報道了1例曲妥珠單抗導致慢性肝損害的病例，并建議在使用曲妥珠單抗靶向治療期間定期檢測轉氨酶水平。解染等[28]報道了1例曲妥珠單抗短期內致肝損害的病例，結果發現曲妥珠單抗引發的肝毒性以3～4級為主，并且肝毒性可能與劑量有關。曲妥珠單克隆抗體‐DM1（trastu‐zumab‐emtansine，T‐DM1）是一種曲妥珠單克隆抗體和美登素類衍生物DM1偶聯而成的新型靶向藥物。Sharp和Johnston[29]報道了T‐DM1導致急性肝損害的病例，認為T‐DM1主要通過膽汁排泄，因此有肝臟基礎疾病的患者使用T‐DM1時應該被嚴密監測。曲妥珠單抗等靶向藥物導致肝損害的具體機制尚不明確，仍需進一步探討。

4 藥物性肝損害的防范和治療

如前所述，乳腺癌各種藥物治療手段均有導致肝損害的報道，輕者為一過性無癥狀的ALT、AST升高，重者出現脂肪性肝炎、肝細胞變性壞死及膽汁淤積等表現，因此，如何防范和治療乳腺癌治療導致的藥物性肝損害是臨床較為關注的問題。根據近年來的文獻資料結合已有的臨床經驗，方法主要有：①由于藥物性肝損害是臨床上常見的醫源性疾病，因此臨床醫師在制定治療策略時需要有廣博的藥理知識，用藥力求少而精。②治療過程中盡量選擇對肝臟損傷小的藥物，尤其是針對已有高脂血癥、脂肪肝等基礎疾病的患者，老齡患者更應慎重考慮用藥。③若治療過程中不可避免地使用對肝臟有損害的藥物，療程宜短，劑量宜小，并及早給予保肝藥物的預防性應用。建議選擇不同類型的保肝藥物，如抗氧化劑還原型谷胱甘肽、抗炎保肝類異甘草酸鎂、利膽保肝類腺苷蛋氨酸及維生素類等，聯合應用可能會有更好的療效[5]，并注意用藥過程中動態復查肝功能，一旦發現肝損害要立即停用可疑藥物。④注重其他并存肝臟基礎疾病的治療，改善胰島素抵抗，糾正代謝紊亂[30]。⑤告知患者在治療過程中要適當運動，飲食以高蛋白、高維生素及低脂為主，保持體形，必要時適當減肥。⑥脂肪肝是公認的隱源性肝硬化的常見原因，若不及時發現和對癥處理，可進一步發展為肝纖維化、肝癌[31]。因此患者在定期復查時不僅要注意有無腫瘤負荷，還要注意肝功能及肝臟影像學的其他表現；必要時要及時復查肝臟彩超或腹部CT，一旦發現肝臟脂肪變性，應及時停止相應藥物，改變治療方案，并使用保肝藥物對癥治療，以免出現嚴重后果。

5 小結

乳腺癌的內分泌治療、化療及靶向治療藥物均有導致肝損害的風險，聯合使用時肝損害的發生率將更高，而且肝損害還會在一定程度上影響對乳腺癌是否伴發肝轉移的判斷。隨著醫學模式的轉變，腫瘤患者對生存質量的要求越來越高，因此在乳腺癌治療過程中，醫學工作者需要對可能出現的不良反應有足夠的重視，爭取做到早預防、早診斷、早治療，避免造成嚴重后果及增加患者的負擔。此外，還要密切關注更多試驗研究資料的積累，在制定乳腺癌綜合治療方案時，權衡不同治療方案的優缺點，選擇最佳的治療方案。

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