妊娠合并乳腺癌6例的臨床特點及妊娠結局分析△

劉靜，劉曉巍，郝麗英，王建東，宋芳

首都醫科大學附屬北京婦產醫院產三科，北京1000260

妊娠合并乳腺癌的發病率很低，但隨著高齡產婦的相應增加，以及規范化產檢的普及，妊娠合并乳腺癌的檢出率呈逐漸增高趨勢。由于孕婦妊娠期受妊娠生理及內分泌變化的影響，乳腺管、腺泡增生，同時伴有脂肪沉積，孕婦多在妊娠早期自覺乳房發脹，妊娠中期乳房均有觸痛和麻刺感，妊娠末期可有少量黃色溢乳，因此，妊娠期合并乳腺癌較非孕期更難以發現，如發現不及時，會嚴重影響母嬰生命及生活質量。本研究對6例妊娠合并乳腺癌患者的臨床資料進行回顧性分析，總結其臨床特點、檢查和治療方法，并對其妊娠結局進行追蹤隨訪。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2009年9月至2017年9月在首都醫科大學附屬北京婦產醫院就診的6例妊娠合并乳腺癌患者的臨床資料，同期正常分娩產婦98 442例。患者年齡為27～49歲，中位年齡34.5歲；無人工助孕史。納入標準：妊娠期新發乳腺癌患者或乳腺癌治療后于妊娠期復發者。排除標準：妊娠前患乳腺癌而妊娠期無異常者；妊娠期無乳腺相關疾病者。

1.2 診斷依據

針吸細胞學檢查考慮為乳腺癌，手術切除組織送病理學檢查，經北京婦產醫院病理科術中冰凍或術后專家會診確診，依據國際抗癌協會建議的TNM分期法進行分期。

2 結果

2.1 臨床表現

妊娠前體檢（乳腺B超）發現1例乳腺結節患者，患者于妊娠33周時，腫瘤結節直徑突然增大至4.0 cm；妊娠35+周時，穿刺活檢提示乳腺癌。妊娠早期發現3例乳腺癌患者，其中，1例乳腺癌患者經術后定期隨訪發現；1例患者于妊娠早期體檢時（乳腺B超）發現，發現后3個月內結節突然增長至4.3 cm，同時伴乳頭溢液，行針吸活檢確診乳腺癌；1例患者為妊娠早期自行觸及乳腺結節。妊娠中期發現2例乳腺癌患者，均為自行觸及乳腺結節，腫瘤直徑約為2.0 cm。（表1）

2.2 組織病理學結果

6例妊娠期乳腺癌患者均通過細針穿刺細胞學活檢或乳腺包塊手術切除后病理檢查后確診：5例乳腺癌患者為浸潤癌，1例乳腺癌患者為原位癌伴浸潤。

2.3 治療及妊娠結局

妊娠前診斷乳腺癌患者共1例，足月剖宮產后行乳腺癌根治術，術后進行化療，3年后計劃妊娠，對患者的生殖功能無影響，目前計劃二胎。妊娠早期診斷乳腺癌患者共3例，其中，行雙側乳腺癌根治術后2年內復發患者1例，對其再次行手術、化療及靶向治療，1年后患者意外懷孕，妊娠期定期檢查右胸壁復發結節，后無明顯變化；1例患者于妊娠期行化療后，妊娠足月自娩；1例患者行手術治療，未行化療，目前，產檢胎兒無任何異常。妊娠中期診斷乳腺癌患者共2例，其中，1例患者行手術治療，未行化療，目前，產檢胎兒無任何異常；1例患者行手術+化療1個療程后行剖宮產手術，術后繼續行乳腺癌根治術并結合化療方案進行治療，目前，產婦處于生存狀態。共出生4例新生兒，早產1例，現已8歲，正常入學，發育無任何異常；足月產3例，至今均體健。目前，妊娠晚期產檢者2例，胎兒均無任何異常。本研究中，3例乳腺癌患者均在局部麻醉下行局部病灶切除+淋巴結清掃術。術后均在產科及腫瘤科定期行B超檢查，并監測妊娠晚期、分娩期及產后雌孕激素的變化。僅2例乳腺癌患者在妊娠中、晚期行化療，其中，1例患者采用環磷酰胺、阿霉素、5‐氟尿嘧啶（CAF）方案進行化療，妊娠期化療1次（停經30周），停經32周時經剖宮產娩一健康女嬰，目前8歲，健康；1例患者妊娠期采用紫杉醇+阿霉素（AT）化療方案進行治療，免疫組化結果：ER（－），PR（－），Ki‐67（70%），CerbB‐2（－）；妊娠期（自停經22周開始）共化療5次，化療3個療程后出現4級骨髓抑制，給予重組人粒細胞刺激因子治療后好轉，化療結束后2周孕足月，自娩一男嬰，健康。在這6例乳腺癌患者中，有4例患者的新生兒已娩出，結局好，無骨髓抑制及器官發育異常，產婦治療隨訪中，尚無并發癥。2例乳腺癌患者目前處于定期產檢與隨訪中，母胎均未出現相關并發癥。

3 討論

3.1 妊娠合并乳腺癌的發病率及組織學類型

目前，對妊娠期合并惡性腫瘤的發生率尚無明確報道，Lee等[1]研究發現，妊娠合并惡性腫瘤的發病率約為145.4/100 000，其中，乳腺癌的發病率占妊娠期惡性腫瘤的21%，位居第2位。妊娠合并乳腺癌的發病率為6.094/100 000，其以浸潤癌為主（孕期手術、產后乳腺癌手術后均送病理檢查證實），本組共5例，發病率為83.33%。目前，在中國女性中，乳腺癌的發病率居惡性腫瘤之首，但是，在妊娠期婦女中，乳腺癌的發病率尚待進一步研究。

3.2 臨床診斷

表1 6例妊娠合并乳腺癌患者的一般情況、診療及妊娠結局

3.2.1 臨床表現大部分乳腺癌患者可觸及乳腺腫塊，伴或不伴乳頭溢液。本研究中，6例妊娠合并乳腺癌的患者中，1例患者為乳腺癌根治術+化療+靶向治療后1年意外妊娠，2例為經體檢B超發現乳腺結節，定期復查，妊娠期腫瘤結節直徑明顯增大而行進一步檢查確診；3例患者為自行觸及乳腺結節而就診，腫瘤直徑為1.5～2.0 cm。因此，在妊娠期產檢時，可對孕婦乳腺進行常規觸診，當觸及質硬、活動度差的無痛性結節時，行進一步檢查，提高早期診斷率。

3.2.2 輔助檢查B超檢查相對簡便、無創、安全，對胎兒無輻射，可作為妊娠期婦女的首選篩查方法。B超檢查可發現囊實混合性團塊，其診斷率可達100%[2]。鉬靶檢查在非妊娠期可疑乳腺癌時可作為首選篩查，但在妊娠早期，其易致流產及胎兒發育畸形[3]，因此，妊娠期不建議使用。乳腺癌的血行轉移與期別相關性不大，多見于肺、肝、骨的轉移，妊娠晚期可應用MRⅠ檢查發現肺及骨轉移，美國婦產科協會建議：低于50 mGy的檢查不會增加胎兒發育畸形的概率或導致流產；MRⅠ檢查對胎兒造成的放射劑量很少超過25 mGy；100 mGy的放射劑量很少對胎兒造成絕對損傷（包括兒童期惡性腫瘤），50 mGy的放射劑量在妊娠晚期對胎兒造成的影響可以忽略。B超檢查可以定期監測肝膽部位有無轉移灶。細針穿刺細胞學檢查同樣也可應用于轉移灶的診斷。

3.3 治療方法

妊娠前確診為乳腺癌的孕婦應積極接受治療，治療2年后計劃妊娠是比較安全的[4‐5]。

3.3.1 手術治療妊娠早、中、晚期發現的乳腺癌患者，若其腫瘤尚局限于局部及區域淋巴結，或者臨床分期為0～Ⅲ期，選擇手術方案進行治療，可在局部浸潤麻醉下進行局部病灶的切除及淋巴結清掃，即保留乳房的乳腺癌切除術。早在2010年，Cardonick等[6]對130例妊娠合并乳腺癌患者進行治療后發現，有95例于妊娠中、晚期進行手術的患者無明顯并發癥出現。但是，有研究表明，在乳腺癌患者中，乳腺小葉以低分化型小葉1型為主，而妊娠期胎盤有強大的合成及免疫功能，包括合成人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）、雌激素、孕激素、細胞因子與生長因子（包括表皮生長因子、轉化生長因子‐β、腫瘤壞死因子‐α）、甲胎蛋白與干擾素等，其中，HCG可以促使妊娠合并乳腺癌患者中的低分化型乳腺小葉1型向高分化型小葉2型和3型轉化，因此，妊娠可以降低乳腺癌的發病率[7]。也有新的觀點建議對于妊娠期合并乳腺癌患者，不進行特殊處理[8]。本研究中，妊娠期經手術治療的乳腺癌患者共3例，均行局部麻醉下保留乳房的乳腺癌切除術，其中，2例患者目前正在進行產檢，胎兒生長發育均未見異常，其中，出生的胎兒中，目前，1例兒童已8歲，身體健康。

3.3.2 化療乳腺癌是應用化療最有效的實體瘤之一，對于妊娠期化療來說，一般選擇在妊娠晚期進行，且最后一次化療與胎兒娩出的時間間隔應≥3周[9]。對于妊娠期用藥，一般采用阿霉素聯合多西他賽化療方案進行治療，大多數的化療藥物都歸屬入D類，根據美國食品藥品監督管理局頒布的標準[10]：D類藥物的定義為已有一些臨床資料說明藥物對胎兒有損害，但臨床非常需要，又缺乏替代藥物，此時要權衡危害性及作用，作出決定。早期即有報道稱在妊娠早期進行化療，胎兒畸形的發生率為14%～19%，而在妊娠中、晚期進行化療，胎兒的發育畸形率可降低至1.3%[11]。但在目前的研究中，尚缺乏對新生兒遠期并發癥的研究[12]。

3.3.3 放療妊娠期合并乳腺癌不建議采用放射治療，可在妊娠結束停止母乳喂養后根據病情選擇是否需要聯合放射治療。

3.3.4 關于妊娠期干細胞的研究目前在國內，尚未對妊娠期干細胞的作用進行研究，在一項關于年輕患者乳腺癌的Meta[13]分析中發現，與妊娠相關的乳腺癌患者的病死率較未妊娠組明顯降低。產后臍帶、胎盤中的干細胞的分化治療功能正在被廣泛研究應用，且已取得重大進展。對于妊娠期干細胞的作用尚無報道，妊娠期的胎盤、臍帶中的干細胞對孕婦腫瘤的限制性作用尚待進一步探索。

3.3.5 預后因乳腺屬于體表器官，相對來說，乳腺癌的早期發現與治療并不困難，重要的是做到乳腺癌篩查的普及，尤其是對妊娠期乳腺癌高危人群產檢時的查體應做到早期篩查、早期診斷、早期治療。對于妊娠期乳腺癌患者來說，妊娠期可進行手術及化療，目前尚未對母嬰有不良影響，但此結論尚需大樣本觀察證實。

[1]Lee YY,Roberts CL,Young J,et al.Using hospital dis‐charge data to identify incident pregnancy‐associated can‐cers:a validation study[J].BMC Pregnancy Childbirth,2013,13(1):37.

[2]Ayyappan AP,Kulkarni S,Crystal P.Pregnancy‐associated breast cancer:spectrum of imaging appearances[J].Br J Ra‐diol,2010,83(990):529‐534.

[3]李俊杰,邵志敏.妊娠期乳腺癌的診治進展[J].中國癌癥雜志,2007,17(10):824‐827.

[4]Verkooijen HM,Lim GH,Czene K,et al.Effect of child‐birth after treatment on long‐term survival from breast can‐cer[J].Br J Surg,2010,97(8):1253‐1259.

[5]Kranick JA,Schaefer C,Rowell S,et al.Ⅰs pregnancy after breast cancer safe?[J].Breast J,2010,16(4):404‐411.

[6]Cardonick E,Dougherty R,Grana G,et al.Breast cancer during pregnancy:maternal and fetal outcomes[J].Cancer J,2010,16(1):76‐82.

[7]Kocdor H,Kocdor MA,Russo J,et al.Human chorionic go‐nadotropin(hCG)prevents the transformed phenotypes in‐duced by 17 beta‐estradiol in human breast epithelial cells[J].Cell BiolⅠnt,2009,33(11):1135‐1143.

[8]Peccatori FA,Azim HA Jr.Managing pregnancy‐associated breast cancer:is more really better?[J].Breast,2016,30(6):215‐216.

[9]Peccatori FA,Azim HA Jr,Orecchia R,et al.Cancer,preg‐nancy and fertility:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow‐up[J].Ann Oncol,2013,24 Suppl 6:vi160‐170.

[10]李枝端.淺談妊娠期用藥的危險性分類[N].中國醫藥報,2014‐07‐25(2版).http://www.100md.com.

[11]Doll DC,Ringenberg QS,Yarbro JW.Antineoplastic agents and pregnancy[J].Semin Oncol,1989,16(5):337‐346.

[12]Zagouri F,Sergentanis TN,Chrysikos D,et al.Platinum derivatives during pregnancy in cervical cancer:a system‐atic review and meta‐analysis[J].Obstet Gynecol,2013,12(2 Pt 1):337‐343.

[13]陳美璇,劉紅,王彤.年輕乳腺癌患者治療后妊娠對其預后的影響:一項Meta分析[J].腫瘤,2013,33(1):70‐73.