復方中藥聯合TP方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察

楊美菊，程哲#商丘市第一人民醫院呼吸內科，河南 商丘476 鄭州大學第一附屬醫院呼吸內科，鄭州455

中國是肺癌的高發國家，其中，大多數為非小細胞肺癌（non‐small cell lung cancer，NSCLC），且患者確診時多已處于中晚期，已失去手術治療的機會，以化療、靶向治療和免疫靶向治療等為主要治療手段[1]。但化療對患者產生的不良反應較大，部分患者因無法耐受而不得不放棄治療。復方中藥根據傳統中醫藥理論組方，可以降低放化療的不良反應，防止NSCLC的復發和轉移，改善晚期NSCLC患者的臨床癥狀，延長患者的生存期[2]。臨床研究已證實，聯合使用復方中藥（如艾迪注射液）可以發揮減毒增效的作用，進而提高患者對藥物的耐受性[3]。肺癌患者體內除輔助性T細胞1/2（helper T lymphocyte1/2，Th1/Th2）失衡外，還存在明顯的調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）/Th17失衡，這種失衡的發生促進了腫瘤的進展[4]。艾迪注射液是否可以調節肺癌患者體內Treg/Th17的失衡，國內外尚未見研究。本研究對比了艾迪注射液聯合多西他賽+奈達鉑（TP）方案與單用TP方案治療晚期NSCLC的臨床療效及對Treg/Th17的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月至2016年12月于商丘市第一人民醫院呼吸內科和鄭州大學第一附屬醫院收治的95例晚期NSCLC患者的臨床資料，男62例，女33例，平均年齡（58.9±8.5）歲；按照治療方法的不同將患者分為對照組47例和觀察組48例。納入標準：①均經CT、病理學檢查確診；②無手術適應證；③預計生存時間＞3個月；④KPS評分＞60分。排除標準：①缺乏影像學可測量的腫瘤組織；②合并其他原發性惡性腫瘤；③體質較差，無法接受化療；④合并心、肝、腎等臟器嚴重功能障礙。對照組患者給予TP化療方案進行治療，觀察組患者在給予TP方案治療的基礎上加用艾迪注射液進行治療。兩組患者的臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者的臨床資料

1.2 治療方法

兩組患者均給予TP方案進行治療，第1天靜脈滴注多西他賽75 mg/m2；第1～3天靜脈滴注奈達鉑80～100 mg/m2。觀察組患者在給予TP方案治療的基礎上，第1天加用艾迪注射液靜脈滴注，每次50 ml。兩組患者均以治療3周為1個治療周期。所有患者均完成2個周期的治療。

1.3 評價標準及觀察指標

治療2個周期后，根據實體瘤療效評價標準（RECⅠST1.0版）[5]進行近期療效評價，完全緩解（complete response，CR）：所有可見病變完全消失，并至少維持4周以上；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤病灶的最大徑及其最大垂直徑的乘積減少≥50%，并維持4周以上；穩定（stable disease，SD）：腫瘤病灶兩徑乘積縮小＜50%，或增大＜25%，無新病灶出現；進展（progressive disease，PD）：腫瘤病灶兩徑乘積增大≥25%，或出現新病灶。有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例數/總例數×100%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

Treg、Th17細胞及相關細胞因子的檢測：治療前和治療6周后，于清晨抽取患者空腹外周靜脈血6 ml，其中，3 ml分離淋巴細胞后行細胞表面熒光染色，固定破膜后，再行細胞內染色，采用流式細胞儀（購自美國Beckman公司）檢測Treg、Th17細胞比例（FⅠTC抗人CD4抗體、PE‐抗人ⅠL‐25抗體和PE‐抗人ⅠL‐17抗體試劑盒購自B&D公司）；其余3 ml分離血清，Luminex試劑盒（Human Magnetic Lu‐minex Assay，購自R&D公司）檢測白細胞介素10（interleukin‐10，ⅠL‐10）、轉化生長因子‐β（transform‐ing growth factor‐β，TGF‐β）、白細胞介素 17（inter‐leukin‐17，ⅠL‐17）、白細胞介素 23（interleukin‐23，ⅠL‐23）的含量。

不良反應評價參照不良事件通用術語標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE 3.0版）[6]進行評估，標準分為0～4級，其中，0級：無癥狀；1級：輕度不適，癥狀輕微，無需治療；2級：中度不適，需較小、局部或非侵入性治療；3級：嚴重不適，但不會立即危及生命；4級：危及生命，需緊急治療。密切觀察并記錄患者治療過程中的不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級有序分類變量采用單向有序秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

治療后，對照組患者的臨床有效率為34.0%（16/47），與觀察組患者的41.7%（20/48）比較，差異無統計學意義（χ2=0.587，P=0.444）；觀察組患者的臨床獲益率為91.7%（44/48），高于對照組患者的76.6%（36/47），差異有統計學意義（χ2=4.057，P=0.044）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.2 Treg、Th17細胞及相關細胞因子的比較

治療前，兩組患者的各指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的Treg細胞、Th17細胞及相關細胞因子（ⅠL‐10、TGF‐β、ⅠL‐17、ⅠL‐23）的含量較治療前降低，Treg/Th17比例較治療前升高（P＜0.05）；且觀察組患者的各指標均優于對照組患者（P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者Treg、Th17細胞及相關細胞因子的比較（± s）

表3 兩組患者Treg、Th17細胞及相關細胞因子的比較（± s）

注：與本組治療前比較，P＜0.05；與對照組治療后比較，P＜0.05

指標Treg（%）Th17（%）Treg/Th17ⅠL‐10（ng/L）TGF‐β（ng/L）ⅠL‐17（ng/L）ⅠL‐23（ng/L）ab對照組（n=47）治療前9.30±2.18 3.13±0.41 2.65±0.46 68.51±7.92 96.96±17.13 11.28±3.75 27.10±4.37治療后7.80±1.21a 2.74±0.62a 2.85±0.24a 55.41±13.05a 80.20±15.16a 7.59±1.08a 21.68±3.54a觀察組（n=48）治療前9.23±1.80 3.12±0.54 2.64±0.37 69.34±15.32 97.19±20.57 11.46±2.55 26.75±3.98治療后7.31±1.15a b 2.08±0.34a b 3.07±0.49a b 42.58±7.74a b 53.13±8.05a b 6.20±1.31a b 16.17±3.02a b

2.3 不良反應發生率的比較

骨髓抑制（中性粒細胞減少、血小板減少、血紅蛋白下降）和消化道反應（惡心嘔吐、腹瀉）為兩組患者的主要不良反應。組間比較，觀察組患者的3～4級中性粒細胞減少、血小板減少的發生率分別為4.2%和2.1%，均低于對照組患者的17.0%和12.8%，差異有統計學意義（Z=‐2.012、‐2.190，P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者 3～ 4級不良反應發生率的比較

3 討論

Treg可參與腫瘤免疫的調節，具有免疫抑制功能，以叉頭蛋白 3（Fox protein 3，Foxp3）為特異性標志物，可分泌ⅠL‐10、TGF‐β等因子。Th17主要分泌ⅠL‐17、ⅠL‐23等因子，可參與、放大炎性反應，但對Th17在腫瘤免疫應答中的作用仍無定論，有研究認為，Th17可促進腫瘤新生血管的生成，有利于腫瘤的生長和轉移[7]；也有報道認為，Th17能表達特異性趨化因子，可促進NK細胞等進入腫瘤，從而發揮抗腫瘤作用[8]。Treg和Th17細胞表面有很多相同的受體，Treg和Th17細胞的分化都需要TGF‐β因子，僅存在TGF‐β時，幼稚的CD4+T細胞分化為Treg細胞；在TGF‐β和ⅠL‐6共存的情況下，幼稚的CD4+T細胞分化為Th17細胞。生理條件下，Treg/Th17的比例維持恒定。病理條件下，Treg、Th17的比例發生改變，出現Treg/Th17失衡，并參與自身免疫系統疾病、感染、移植排斥和腫瘤等多種疾病過程，影響了疾病的預后和轉歸。NSCLC患者也存在明顯的Treg/Th17失衡，導致患者出現免疫抑制，加重病情[9‐11]。NSCLC隨著臨床分期的進展，Treg/Th17失衡愈發明顯。

艾迪注射液由人參、黃芪、刺五加、去甲斑蝥素等組成，具有增強機體免疫功能，抑制腫瘤細胞增殖、血管生成，減輕放化療所致的不良反應等多重功效，在NSCLC等多種腫瘤中應用廣泛[3]。但對于NSCLC患者Treg/Th17的影響尚未見臨床研究。

本研究以TP方案為化療基礎方案，其中，多西他賽通過抑制微管解聚和細胞有絲分裂發揮作用，以抑制腫瘤細胞的增殖與分化，其與順鉑或卡鉑聯合化療已成為NSCLC標準一線治療方案；奈達鉑是第二代有機鉑類抗癌藥物，其不良反應遠較順鉑、卡鉑、奧沙利鉑輕。有研究發現，以奈達鉑聯合紫杉醇或多西紫杉醇，較以奧沙利鉑聯合紫杉醇或多西紫杉醇的化療方案的不良反應明顯減輕[12‐14]。本研究中，治療后，聯合艾迪注射液的觀察組患者的CBR高于對照組患者（91.7%vs76.6%），3～4級中性粒細胞減少、血小板減少的發生率均低于對照組患者（P＜0.05），與多數文獻報道相一致[15‐17]。此外，本研究發現，治療后，NSCLC患者外周血中Th17、Treg細胞比例均較治療前降低，Treg/Th17較治療前升高，推測可能的機制一是腫瘤和間質細胞均高表達TGF‐β，腫瘤細胞通過TGF‐β誘導 Treg細胞，間接抑制Th1、Th2，實現對腫瘤免疫的逃逸；二是腫瘤細胞能在局部產生大量ⅠL‐6、ⅠL‐8等細胞因子，與TGF‐β誘導Th17，產生的 ⅠL‐17、ⅠL‐23等共同介導腫瘤免疫反應[9]。肺癌患者體內ⅠL‐10、TGF‐β、ⅠL‐17、ⅠL‐23含量均較正常患者顯著升高；同時，由于Th17增多明顯，導致Treg/Th17下降[9]。Zhao等[18]研究發現，患者外周血Treg/Th17較正常患者升高，表現為外周血Treg/Th17、FoxP3 mRNA及蛋白、相關細胞因子（ⅠL‐6、ⅠL‐17、ⅠL‐10、TGF‐β1）升高。Li等[19]對18例健康者和26例NSCLC患者的實驗室數據進行比較，發現患者的外周血 TregFoxP3（+）和 Th17，FoxP3和RORγt mRNA，TregFoxP3（+）/Th17、FoxP3/RORγt水平均較健康者高，并認為TregFoxP3（+）/Th17可作為肺癌早期診斷依據之一，比值越高，病情越重。本研究治療后，兩組患者的Th17、Treg細胞比例及 ⅠL‐10、TGF‐β、ⅠL‐17、ⅠL‐23含量降低，Treg/Th17升高，且觀察組的改變更明顯，提示兩組患者治療前紊亂的Treg/Th17均得到一定程度的恢復，且觀察組恢復得更為明顯。

本研究結果表明，復方中藥艾迪注射液聯合TP方案化療對晚期NSCLC具有良好的臨床療效和較高的耐受性，且可調節Treg/Th17，值得臨床推廣應用。對于晚期NSCLC患者的長期隨訪觀察仍在進行中。

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