肺癌血清標志物在健康體檢中的價值分析

王靖妍，尹揚，趙知明

哈爾濱醫科大學附屬第一醫院第一體檢中心，哈爾濱1500010

肺癌是最常見的惡性腫瘤，據世界衛生組織（WHO）統計，2013年約169萬人死于肺癌，其中約55%來自發展中國家[1]。肺癌可以預防，通過減少煙草、工業廢氣及油煙的吸入，避免體內外有害因素導致的基因突變，但效果仍不佳[2]。1969年，中國成立了“全國腫瘤防治研究辦公室”，確立了“早發現、早診斷、早治療”的二級預防措施，肯定了癌癥早期發現對降低癌癥病死率的重要意義。2003年，為促進癌癥二級預防工作的落實，在原衛生部疾病控制司的領導下，中國癌癥基金會主持制訂了中國9種主要惡性腫瘤的篩查指南[3]，包括肺癌、乳腺癌、宮頸癌、鼻咽癌、食管癌、肝癌、胃癌、結直腸癌、前列腺癌。通過篩查出“健康人”中的疑似癌癥患者，來提高癌癥的早發現、早診斷率，從而降低癌癥的病死率。然而肺癌篩查的方法、成本、價值問題一直存在爭議，本研究通過回顧性分析健康體檢者的資料，探討了將肺癌血清標志物作為篩查手段的成本和效果問題，以期對肺癌篩查工作有一定幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月至2016年12月在哈爾濱醫科大學附屬第一醫院體檢中心進行健康體檢者的資料。納入標準：①以健康體檢為目的；②無惡性腫瘤病史；③進行了肺癌四項檢查，包括鱗狀細胞癌相關抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific eno‐lase，NSE）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及細胞角蛋白19片段（cytokeratin fragment antiogen 21‐1，Cyfra21‐1）；④一年內體檢2次以上者取最后一次結果。共25 744人符合條件，其中男性16 247人，女性9497人，年齡28～84歲，平均（47.33±9.14）歲。同時，統計哈爾濱醫科大學附屬第一醫院門診同期因出現肺癌有關癥狀（如咳嗽、咯血、胸痛、胸悶、聲音嘶啞等）首診的肺癌患者例數，所有患者均經病理活檢或術后病理確診，共392例，其中83例為早期肺癌，早期診斷率為21.17%。

1.2 篩查方法

體檢者于體檢當天清晨采集空腹靜脈血5 ml，靜置凝固，3000 rpm離心10 min，得到血清。采用羅氏（C6000）全自動免疫化學發光分析儀檢測血清肺癌標志物濃度。正常參考值：SCC＜1.5 ng/ml，NSE＜15.2 ng/ml，CEA＜5.0 ng/ml，Cyfra21‐1＜3.3 ng/ml。多個項目組合時，其中任何一項高于參考值即為陽性。

1.3 相關定義及篩查成本計算

成本是指人們為達到一定的目的而必須耗費的資源，其所耗費的資源以貨幣單位表示[4]。本研究中的成本，僅包括篩查費用和診斷費用，不包括因體檢造成的誤工費等間接成本，具體價格以《黑龍江省醫療服務價格》[5]為準。早期肺癌指TNM分期為Ⅰ期的肺癌[6]，檢出數為體檢人群不同腫瘤標志物組合的陽性數量，檢出率=檢出數/體檢人數，早檢率=（早期肺癌例數/肺癌總例數）×100%。診斷總費用=診斷檢測項目總價×被診斷人數，肺癌發現成本=總費用/肺癌例數；早期肺癌發現成本=總費用/早期肺癌例數；早期診斷花費系數（early detection cost index，EDCⅠ）=早期發現成本/人均國內生產總值（gross domestic product，GDP）。GDP以2012—2015年的平均數計算，全國人均GDP為45 330元，黑龍江省人均GDP為38 024元。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0及Excel 2007進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，計數資料以頻數及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同組合肺癌腫瘤標志物組合檢出效果

4種肺癌腫瘤標志物單項篩查的檢出率和早檢率均不高，其中NSE檢出率最高（76/10萬），Cyfra21‐1早檢率最高（29.4%）。多項標志物聯合篩查結果顯示，“SCC+NSE+CEA+Cyfra21‐1”聯合篩查檢出率為119/10萬，早檢率為77.4%，均高于各項組合。其中早檢率（77.4%）明顯高于同期門診肺癌的早檢率（21.17%），差異有統計學意義（χ2=48.095，P＜0.01）。（表1）

表1 不同腫瘤標志物組合對健康人的肺癌檢出效果

2.2 篩查、診斷費用及成本計算

肺癌標志物檢查費CEA為55元，NSE和Cyfra21‐1均為69元，SCC為75元，4項總計268元。肺癌發現成本為224 761（6 967 592/31）元，早期肺癌發現成本為290 316（6 967 592/24）元。以全國人均GDP計算EDCⅠ為6.40，以黑龍江省人均GDP計算EDCⅠ為7.64。（表2）

2.3 不同年齡段體檢者篩查成本

55歲及以下體檢者檢出肺癌9例，明顯少于55歲以上體檢者肺癌檢出數，差異有統計學意義（P＜0.01）。55歲及以下肺癌患者中5例為早期肺癌，早檢率為55.56%，55歲以上者中有19例為早期肺癌，早檢率為86.36%，兩者比較差異有統計學意義（P＜0.05）。以黑龍江人均GDP計算，55歲及以下體檢者EDCⅠ（21.13）是55歲以上者（4.08）的5.18倍；以全國人均GDP計算，55歲以上體檢者EDCⅠ僅3.42。（表3）

表2 篩查、診斷費用及成本計算清單

3 討論

早期診斷并及時、合理地治療是降低肺癌病死率、改善患者預后的關鍵環節[7]。與多數惡性腫瘤相同，肺癌仍缺乏較理想的人群篩查方法，還不能以較低的費用來進行大規模人群篩查。已證實痰液檢查、纖維支氣管鏡及胸部X線片對延長患者的生存期意義不大[8]。由于腫瘤標志物具有檢測、復查方便，且沒有生物危害等優勢，受到人們極大的關注。國內外關于肺癌早期篩查的研究多集中在影像學方面，腫瘤標志物應用于健康體檢的報道較少。

對于肺癌的篩查，低劑量CT比胸部X線片更加敏感，能檢查出小于1 cm的肺癌結節[9]。近年來，全球多國都開展了關于低劑量CT應用于肺癌篩查的研究，結論一致指出低劑量CT篩查的早期肺癌比例（38%～66%）顯著提高[10]。荷蘭與比利時學者的一項隨機對照研究結果顯示，低劑量CT對肺癌高危人群篩查的肺癌檢出率為900/10萬，早期肺癌檢出率可達65.7%[11]。本研究結果顯示，“SCC+NSE+CEA+Cyfra21‐1”聯合檢測，肺癌檢出率為119/10萬，而早期肺癌檢出率達77.4%。提示擴大篩查人群范圍可以提高肺癌的早檢率，然而這樣又會增加肺癌的發現成本。因此，合理劃定高危人群，縮小篩查范圍，同時增加肺癌檢出率和早期肺癌比例，是值得深入研究的課題。

表3 不同年齡段體檢者篩查成本

吸煙史是界定肺癌高危人群最重要的指標[12]。遺憾的是，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院體檢中心未常規統計體檢者的吸煙史，僅有年齡和性別資料。隨著年齡增加，癌癥的發病率逐漸增高。本研究將所有體檢者分為55歲及以下和55歲以上兩個組進行了統計，結果顯示，55歲以上體檢者肺癌檢出率和早檢率（203/10萬，86.36%）均明顯高于55歲及以下者（60/10萬，55.56%），55歲以上者EDCⅠ（按全國人均GDP計算）僅3.42。2006—2009年，國家針對鼻咽癌、食管/賁門、胃癌、肝癌、結直腸癌及宮頸癌開展了癌癥早診早治工程。數據統計結果顯示，宮頸癌篩查成本最低，發現1例宮頸癌費用為4322.14元，發現1例早期宮頸癌費用為4621.19元，EDCⅠ（按國內人均GDP計算）僅0.22，而鼻咽癌篩查成本最高，EDCⅠ為2.45[13]。本研究結果顯示，腫瘤標志物聯合篩查肺癌成本以全國人均GDP計算EDCⅠ為6.40，以黑龍江省人均GDP計算EDCⅠ為7.64，高于鼻咽癌的篩查成本。張春芳等[14]使用低劑量CT對88 596人次進行了肺癌篩查，雖然早檢率達到90.6%，但ED‐CⅠ卻高達184.4，遠超出社會可接受范圍。因此，綜合考慮成本和檢測效果，可認為腫瘤標志物是人群肺癌篩查更為可行的方法。并且近年來血清腫瘤標志物篩查的技術日新月異，更多特異度更高的腫瘤標志物被發現，更經濟實用的檢驗技術被研發，腫瘤標志物的應用前景越來越被看好[15‐16]。綜上所述，“SCC+NSE+CEA+Cyfra21‐1”聯合篩查肺癌檢出率和早檢率較高，成本尚可接受，通過選擇高危人群，可以進一步提高篩查效率，降低篩查成本。

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