喉癌術后放化療期間輔助應用華蟾素效果觀察

陳艷紅，赫　莉

(河北省邯鄲市中心醫院，河北 邯鄲 056001)

喉鱗癌是頭頸部常見的惡性腫瘤之一，其病因至今尚不清楚，可能與吸煙、癌前期病變、癌基因的激活和抗癌基因的失活等多種因素綜合作用有關。目前對于早期患者喉癌多先行手術切除，術后輔助放療、化療及其他抗腫瘤的生物治療，晚期患者或者因存在手術禁忌證而失去手術機會者則只能以放療、化療、抗腫瘤生物治療等綜合手段為主。但放化療在殺死腫瘤細胞、抑制腫瘤生長繁殖的同時，也帶來了惡心、嘔吐、免疫力下降、骨髓抑制、肝腎損害等不良反應，嚴重影響喉癌患者的術后恢復，這是目前臨床治療中的一大難題。中醫藥是目前臨床中普遍采用的輔助治療腫瘤方法，其中華蟾素膠囊應用較為廣泛。華蟾素膠囊是將干蟾皮中有效的脂溶性成分萃取提煉加工而成，具有消腫利水、活血潰堅化瘀、清熱解毒等作用，可抑制腫瘤生長，提高機體免疫力[1]。本研究觀察了喉癌術后放化療同時輔用華蟾素膠囊對患者生存質量、疼痛情況及放化療相關毒性的影響，旨在探討該藥用于喉癌患者的治療意義。

1　臨床資料

1.1一般資料選取2010年12月—2016年12月在本院耳鼻喉科行術后常規放化療的喉癌患者65例，均由我院的病理醫師確診為喉部鱗狀細胞癌，擬行部分/全喉切除+頸淋巴清掃術，術后TNM分期為T3/T4、N2/N3、M0；術后4周開始接受正規放療，同時給予化療至少2個周期；術前3個月內未行其他放、化療及抗腫瘤的生物學治療；治療前卡氏評分≥70 分。 排除標準：正在使用其他同類藥物治療者； TNM分期為T1/T2、N1、M1者；治療前卡氏評分<70分者；術前3個月內進行過其他放、化療及抗腫瘤生物學治療者；精神病或并發抑郁癥者。將患者隨機分為2組：治療組35例，男32例，女3例；年齡43～76歲，平均62歲；高分化鱗癌9例，中分化鱗癌14例，低分化鱗癌12例；聲門上型癌20例，聲門型癌11例，聲門下型癌4例。對照組30例，男29例，女1例；年齡43～75歲，平均61歲；高分化鱗癌6例，中分化鱗癌12例，低分化鱗癌12例；聲門上型癌16例，聲門型癌12例，聲門下型癌2例。2組一般情況比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對照組術后28 d左右開始給予正規放療：根治性手術原發灶及手術區域DT 60 Gy，30次/6周，高危區域66 Gy，切緣不凈DT 70 Gy。放療期間同步化療，給予TC方案：順鉑75～100 mg/m2靜滴，第1天或分3 d；多西他賽60～75 mg/m2靜滴，第1天。治療組同時給予華蟾素膠囊3 粒/次口服，每天早、中、晚三餐后服用。2組均以21 d為1個治療周期，連續治療2個周期。

1.3觀察指標

1.3.1生活質量按照功能狀況的卡氏評分(Karnofsky)標準評定：正常無癥狀和體征記100分；癥狀或體征輕微，能夠正常活動記90分；雖有癥狀或體征，但能夠勉強正常活動記80分；生活能自理，但不能維持正常生活和工作記70分；雖有時需要幫助，但生活大部分能夠自理記60分；常需要人照料記50分；需要別人的特殊照顧和幫助，生活無法自理記40分；生活嚴重不能自理記30分；需要住院并給予支持治療的病重狀態記20分；危重，臨近死亡記10分；死亡記0分。卡氏評分增加不小于10分的情況為改善，分數減少不小于10分的情況為下降，分數介于兩者之間的情況為穩定。

1.3.2疼痛分級按照世界衛生組織(WHO)疼痛程度分級劃分為4個等級[2]進行評定。0級：無疼痛感；Ⅰ級(輕度疼痛)：可以忍受的疼痛感，疼痛在平躺時消失，睡眠及正常生活不受影響；Ⅱ級(中度疼痛)：無法忍受的疼痛感，疼痛在平躺時仍然存在，影響正常睡眠，需使用鎮痛藥物方能緩解；Ⅲ級(重度疼痛)：不能忍受的劇烈疼痛，疼痛導致被動體位，可以伴有自主神經功能紊亂，嚴重影響睡眠及正常生活，迫切使用鎮痛藥物治療。

1.3.3體質量變化治療后體質量不下降或下降≤7%視為體質量下降不明顯，一般提示預后好；治療后體質量下降>7%視為體質量下降明顯，提示預后較差。

1.3.4血液毒性反應參照 1979 年世界衛生組織抗癌藥物急性及亞急性毒副反應分度標準對血液學毒性進行分度(0～Ⅳ度)[3]。實驗分析根據血常規化驗中的白細胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)及血小板(Plt)參數檢測結果評價放、化療的骨髓抑制情況，根據生化全項中谷丙轉氨酶、肌酐、尿素等指標評價肝、腎功能損害情況，癥狀方面主要評估口腔黏膜損傷程度及惡心嘔吐等不良反應。

1.4統計學方法采用SPSS 20.0統計軟件進行統計學處理，計數資料比較采用2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.12組治療后卡氏評分變化情況比較治療后治療組卡氏評分增加及穩定者占74%(26/35)，對照組占43%(13/30)，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組治療后卡氏評分情況比較　例

2.22組治療后疼痛分級情況比較治療組疼痛指數0～Ⅰ級者占91%(32/35)，對照組為73%(22/30)，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療后疼痛分級情況比較　例

2.32組治療后體質量下降情況比較治療組治療后體質量下降不明顯25例，明顯10例；對照組治療后體質量下降不明顯22例，明顯8例。2組體質量下降情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.42組治療后血液學毒性及不良反應發生情況比較治療組口腔黏膜損害發生明顯輕于對照組(P<0.05)，2組WBC減少、HGB減低、Plt減少、肝腎功能損害及惡心嘔吐發生情況比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3　2組治療后血液學毒性及不良反應發生情況比較　例

3　討　　論

華蟾素作為藥物治療疾病，早在秦漢時期所著的《神農本草經》中就有詳細記載，對于華蟾素的藥性理論當時已有初步認識。現代科技利用中華大蟾蜍和黑框蟾蜍這兩類蟾蜍科動物的全皮，經過一系列特殊方法提取加工，其中的蟾毒靈、脂蟾毒配基、華蟾酥毒基等是其起效的主要活性部分。現已證實華蟾素可以在抑制腫瘤細胞的生長、誘導其凋亡等多個方面發揮抗腫瘤作用，同時它還具有增強機體免疫力、消腫止痛等作用，具有不良反應小等優點。

在抗腫瘤方面，華蟾素起效的可能分子生物學機制是：①阻止腫瘤細胞增殖。腫瘤細胞的增殖離不開DNA的復制、轉錄和合成過程，所以抑制了DNA的合成就阻斷了腫瘤細胞增殖的基礎過程。通過對肝癌Bel-7402以及肝癌HepG-2細胞的實驗證實，華蟾素可使Bel-7402的細胞周期停滯于G2/M期，從而抑制肝癌細胞的增殖，并且這種抑制效果在實驗中呈現出明顯的劑量-作用時間的依賴性。而在肝癌HepG-2中，華蟾素抑制細胞增殖的作用則是通過下調細胞周期蛋白依賴性激酶A、TopoⅠ、TopoⅡ的活性實現的，使HepG-2細胞周期阻滯于S期[4-5]。②誘導腫瘤細胞凋亡。腫瘤細胞的增殖、凋亡、分化失衡造成了腫瘤的發生、發展、擴散，所以誘導細胞向凋亡方向發展在腫瘤的治療中非常重要。研究發現，華蟾素誘導人乳腺癌MCF-7細胞凋亡的同時，可增加Bax蛋白的表達[6]；誘導膀胱癌BIU87細胞株凋亡時，華蟾素使其細胞周期阻滯在G2/M期[7]。③抑制腫瘤血管生成。腫瘤血管是滋養腫瘤生成的關鍵，腫瘤細胞可以向胞外釋放血管生成因子，激活血管內皮細胞，促進內皮細胞增殖和遷移，內皮細胞又通過旁分泌作用促進腫瘤細胞增殖，這種內皮與腫瘤之間的相互作用促進了腫瘤血管生成。通過肺癌Lewis荷瘤小鼠的實驗發現，華蟾素抑制腫瘤血管生成是通過對VEGF/VEGFR-2信號傳導通路的調控實現的[8]。④抑制腫瘤形成過程中相關的酶。通過對人子宮內膜癌HHUA細胞的實驗證實，華蟾素可下調癌細胞中的基質金屬蛋白酶-2，從而阻止腫瘤細胞外侵、轉移的發生[9]。除了基質金屬蛋白酶，華蟾素還能影響腫瘤細胞中參與代謝的相關酶的活性，如葡萄糖-6-磷酸酶、Mg2+-ATP酶[10]。

在止痛方面，華蟾素可能作用機制是：①華蟾素通過與阿片受體結合，引起膜電位超極化，使神經遞質釋放減少，從而阻斷神經沖動的傳遞而產生鎮痛效應，沒有戒斷綜合征、呼吸抑制等不良反應；②華蟾素通過調節組織免疫細胞抗炎作用來達到緩解腫瘤癌性疼痛的目的；③華蟾素通過抗腫瘤作用使腫瘤體積減小，減輕腫瘤對周圍組織壓迫，減少腫瘤對外周感覺神經的直接壓迫和侵蝕作用，進而間接達到止痛效果；④華蟾素中含有的吲哚類生物堿，通過和中樞神經系統的直接作用來提高痛閾[11]。

在機體免疫方面，華蟾素可通過提升患者的體液免疫及細胞免疫能力，增強患者的機體免疫功能，免疫力強了，自然并發癥出現的概率就低了，這種免疫調節作用在一定程度上抑制了惡性腫瘤的發展[12]。另外華蟾素能夠促進體內白細胞以及紅細胞數量增長，從而緩解放療、化療帶來的骨髓抑制現象，降低白細胞減少的不良反應，同時可以改善骨髓造血功能下降而引起的貧血問題，推測這一促進作用可能是通過刺激粒細胞集落、脾集落和骨髓紅系細胞集落來實現的[13]。

本研究結果顯示，治療組卡氏評分明顯高于對照組，疼痛指數明顯低于對照組，口腔損害情況輕于對照組，2組體質量下降、骨髓抑制、肝腎損害情況比較差異無統計學意義。提示喉癌術后放化療期間配合口服華蟾素膠囊，有助于提高患者的體力，改善術后生活質量，減輕疼痛和放化療帶來的口腔黏膜損害。推測口腔黏膜損害減輕可能與華蟾素提高機體免疫功能相關；2組白細胞下降情況比較無顯著性差異，提示華蟾素對提升喉癌術后放化療期間的白細胞水平作用較弱，或與研究樣本量小所致差異不顯著有關。

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