補(bǔ)腦止癇飲聯(lián)合奧卡西平治療癲癇療效及對(duì)血清NMDAR1、IL-1β及IL-6水平的影響

李　茜,韓成甫,夏賀南,王　心

(1. 北京市健宮醫(yī)院，北京 100054；2. 天津市第四中心醫(yī)院，天津 300000)

癲癇是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，以短暫性、反復(fù)發(fā)作、發(fā)作急促為特點(diǎn)，可由多種原因?qū)е麓竽X神經(jīng)元異常放電，從而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常的相關(guān)表現(xiàn)。有數(shù)據(jù)顯示，癲癇發(fā)病率逐年上升，每年有70萬(wàn)新發(fā)癲癇患者[1-2]，抗癲癇治療需長(zhǎng)期服藥，加重患者家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。西醫(yī)治療癲癇仍缺乏特異性方法[3]，以藥物治療為主，但因長(zhǎng)期服藥，不良反應(yīng)明顯，患者依從性較差[4]。選擇合理、有效、耐受性好的用藥方法治療癲癇成為研究的突破口。奧卡西平為新型藥物，相對(duì)于卡馬西平等抗癲癇藥，其不良反應(yīng)較少，耐受性較好，藥效穩(wěn)定，成為一線治療藥物[5]。但長(zhǎng)期應(yīng)用仍會(huì)出現(xiàn)頭暈、皮疹、消化道癥狀等相關(guān)不良表現(xiàn)。中醫(yī)認(rèn)為癲癇屬“癇證”范疇，其根本病機(jī)在于髓海不足，主要與先天之腎、后天之脾有關(guān)，脾腎虧虛、髓海失養(yǎng)、痰瘀內(nèi)停、腦絡(luò)阻塞、本虛標(biāo)實(shí)是該病病機(jī)特點(diǎn)[6]，故中醫(yī)治宜精填髓、益腎健脾、祛痰活血。本研究觀察

了補(bǔ)腦止癇飲、奧卡西平聯(lián)合治療癲癇的療效及對(duì)N-甲基-D-天門冬氨酸受體1(NMDAR1)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平的影響，探討其可能的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取北京市健宮醫(yī)院2014年4月—2016年4月收治的癲癇患者100例，均符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]之癇證(脾腎兩虛、痰瘀內(nèi)阻型)標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病急促，突然倒地，肢體抽搐，或肢體無(wú)力，呼之不應(yīng)，醒后如常人；②或部分發(fā)作，表現(xiàn)為肢體局部抽搐，無(wú)倒地表現(xiàn)，伴多汗、言語(yǔ)障礙、嘔吐，數(shù)分鐘后恢復(fù)正常；③平素為脾腎兩虛證，表現(xiàn)為神疲乏力，腰酸，記憶力減退，少氣懶言，納呆，便溏，舌淡或舌質(zhì)紫暗，苔厚膩，脈弦滑或弦澀。且均符合《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[8]癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)：短暫性、反復(fù)性發(fā)作；典型的腦電圖異常表現(xiàn)，可見慢波、棘波或綜合波。患者年齡20～75歲，均簽署知情同意，病程≥6個(gè)月，既往未服用相關(guān)抗癲癇藥物，該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；排除腦外傷、腦腫瘤、腦器質(zhì)性病變或硬膜下血腫導(dǎo)致的異常放電者，有精神病史者，對(duì)本研究所應(yīng)用藥物過(guò)敏者。將100例患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組50例，男26例，女24例；年齡20～74(49.6±3.2)歲；病程0.5～5(3.6±0.6)年；體質(zhì)量指數(shù)21.0～23.5(21.2±1.1)kg/m2。觀察組50例，男27例，女23例；年齡21～75(50.5±4.4)歲；病程0.5～6(3.8±1.3)年；體質(zhì)量指數(shù)21.3～24.3(21.5±1.9)kg/m2。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對(duì)照組給予奧卡西平片[曲萊，規(guī)格：0.15 g×10片， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20130015， Novartis Farma S.p.A(意大利)]口服，0.15 g/次，2次/d，隨后可根據(jù)療效逐漸加量，但最高劑量不超過(guò)1.2 g/d。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)腦止癇飲治療，基本方組成：制首烏15 g、黨參12 g、白術(shù)10 g、石斛10 g、天麻6 g、僵蠶10 g、全蝎3 g、遠(yuǎn)志15 g、甘松10 g，1劑/d，水煎取汁200 mL，于早晚各服100 mL。2組均以4周為1個(gè)療程，連續(xù)服用3個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)①中醫(yī)證候積分：分別于治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》之癇證篇，對(duì)患者不省人事、四肢抽搐、神疲乏力、腰酸、記憶力差證候進(jìn)行積分評(píng)估，根據(jù)癥狀無(wú)、輕度、中度、重度評(píng)為0分、1分、2分、3分。②血清細(xì)胞因子水平：分別于治療前后采取酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定NMDAR1、IL-1β及IL-6水平。③臨床療效：于治療后對(duì)2組療效進(jìn)行評(píng)估。控制：臨床無(wú)發(fā)作，控制率達(dá)100%，腦電圖正常；顯效：臨床發(fā)作減少，控制率為75%～99%，腦電圖好轉(zhuǎn)；有效：控制率為50%～74%，腦電圖好轉(zhuǎn)；無(wú)效：控制率<50%，腦電圖無(wú)好轉(zhuǎn)[9]。治療總有效率=(控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。④月平均發(fā)作次數(shù)：治療后隨訪3個(gè)月，記錄治療前后月平均發(fā)作次數(shù)。⑤不良反應(yīng)：記錄2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2　結(jié)　　果

2.12組治療前后中醫(yī)證候積分比較2組治療前不省人事、四肢抽搐、神疲乏力、腰酸、記憶力差評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后細(xì)胞因子水平比較2組治療前NMDAR1、IL-1β及IL-6水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后血清NMDAR1、IL-1β及IL-6水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，觀察組NMDAR1、IL-1β及IL-6水平均低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后細(xì)胞因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組治療后療效比較觀察組治療后總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療后療效比較　例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.42組治療前后月平均發(fā)作次數(shù)比較2組治療后月平均發(fā)作次數(shù)均少于治療前(P均<0.05)，觀察組月平均發(fā)作次數(shù)明顯少于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

3　討　　論

癲癇的治療和預(yù)防仍為臨床難題之一，由于癲癇發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床缺乏針對(duì)病因的有效治療方法。目前，對(duì)于癲癇發(fā)病機(jī)制有多種說(shuō)法，主要由于多種原因(神經(jīng)遞質(zhì)異常、離子通道異常、細(xì)胞因子功能異常、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞異常等)導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮/抑制性動(dòng)態(tài)失衡，神經(jīng)元因興奮性提高而異常放電，致使癲癇發(fā)作[10]。谷氨酸被認(rèn)為是最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，NMDAR1為常見的谷氨酸離子型受體，對(duì)離子通道有調(diào)控作用，生理?xiàng)l件下，其水平處于動(dòng)態(tài)平衡中，其過(guò)度表達(dá)可導(dǎo)致神經(jīng)毒作用，產(chǎn)生興奮性毒性，神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致癲癇發(fā)作[11-12]。細(xì)胞因子異常也是癲癇發(fā)作主要因素，其中白細(xì)胞介素因子中的IL-1β及IL-6具有主要神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，且對(duì)谷氨酸的釋放有促進(jìn)作用，參與癲癇發(fā)病過(guò)程[13]。因此，癲癇發(fā)作患者血清NMDAR1、IL-1β及IL-6水平可升高。奧卡西平的作用機(jī)制即通過(guò)抑制離子通道[14]，穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞，從而抑制異常放電。奧卡西平可被快速吸收，藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響因素少，藥效穩(wěn)定，成為首選抗癲癇藥。為提高療效、降低不良反應(yīng)，臨床聯(lián)合中藥治療癲癇，并研究其對(duì)NMDAR1、IL-1β及IL-6水平的影響。

表4　2組治療前后月平均發(fā)作次數(shù)比較次)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表5　2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較　例(%)

癲癇在中醫(yī)理論中有“羊癇風(fēng)”“癇病”之稱，中醫(yī)對(duì)其病機(jī)研究和治療有獨(dú)到之處。中醫(yī)認(rèn)為癲癇病位在腦，與五臟功能失調(diào)密切相關(guān)，其中與脾腎關(guān)系尤為密切[15]。脾為氣血生化之源，調(diào)節(jié)機(jī)體氣機(jī)，脾胃功能失調(diào)則氣機(jī)上逆；又脾為生痰之源，脾之運(yùn)化功能失調(diào)，則痰濁內(nèi)生，為痰邪至癇提供前提條件。腎氣不足，腎精虧虛，不能濡養(yǎng)腦髓，同時(shí)痰飲上逆而致癇[16]。故根據(jù)其中醫(yī)病機(jī)，組方補(bǔ)腦止癇飲。方中制首烏、石斛益精補(bǔ)血，補(bǔ)肝益腎，制首烏還有鎮(zhèn)靜安神效果，石斛還可補(bǔ)五臟虛勞，滋陰養(yǎng)血，兩者聯(lián)合使用有效增強(qiáng)填精補(bǔ)髓之效；現(xiàn)代研究顯示[17]，首烏、石斛均有抗氧化作用，可改善機(jī)體免疫功能。黨參、白術(shù)健脾益氣化痰，可補(bǔ)后天之本，使氣血生化有源，精血同源，可使腎精生化有源，滋養(yǎng)元神；天麻、僵蠶、全蝎為熄風(fēng)止痙之品，為治癇常用藥[18]，現(xiàn)代藥理顯示，此類藥物具有抗驚厥作用，對(duì)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)具有抑制作用，降低神經(jīng)元興奮毒性，從而發(fā)揮抗癲癇作用。遠(yuǎn)志開竅祛痰，可提高抗驚厥作用；甘松芳香醒脾，具有一定神經(jīng)保護(hù)作用[19-20]。諸藥合用，補(bǔ)腦髓、健脾益腎、祛痰止痙，共同發(fā)揮抗癲癇作用。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后中醫(yī)證候評(píng)分均顯著降低，且觀察組中醫(yī)證候評(píng)分顯著低于對(duì)照組；2組治療后血清NMDAR1、IL-1β及IL-6水平均低于治療前，觀察組NMDAR1、IL-1β及IL-6水平均低于對(duì)照組；2組治療后月平均發(fā)作次數(shù)均少于治療前，觀察組月平均發(fā)作次數(shù)明顯少于對(duì)照組；觀察組治療后總有效率顯著高于對(duì)照組；2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示補(bǔ)腦止癇飲聯(lián)合奧卡西平可有效改善癲癇相關(guān)中醫(yī)證候，降低發(fā)作頻率，下調(diào)血清NMDAR1、IL-1β及IL-6水平，且臨床應(yīng)用安全。

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