活血解毒方聯合硫酸羥氯喹治療干燥綜合征療效及對Th17/Treg免疫失衡的影響

霍曉萌

(首都醫科大學附屬北京中醫醫院,北京 100010)

干燥綜合征(SS)是臨床常見的風濕免疫性疾病，多發生于中老年婦女(40～50歲)，主要累及淚腺、唾液腺，表現為眼干、口干，同時可表現為腺體外多種器官的受累，導致肺間質、腎間質等系統性損害[1-2]。目前，SS發病病因和機制并未明確，可能與病毒感染、機體免疫功能紊亂及遺傳因素有關。西醫治療SS并無特效及根治方法，主要選用激素類藥物、免疫抑制劑治療以緩解臨床癥狀，但治療效果并不理想，且往往導致多種不良反應，增加感染風險，降低患者生活質量。中醫辨證施治具有獨特優勢，可多靶點用藥，并在SS治療方面積累了豐富經驗。根據SS表現，眾多中醫學家將其歸為中醫“燥證”“渴證”“燥毒”“燥痹”等，并認為患者體質多以陰虛為本、燥毒血瘀為標，虛、燥、瘀、毒相互作用成為SS病情復雜的原因所在[3-4]。硫酸羥氯喹為臨床治療干燥綜合征常用藥物之一，具有穩定溶酶體膜及抑制前列腺素合成等作用，可有效改善干燥綜合征臨床癥狀，但部分患者療效欠佳。為進一步改善SS臨床癥狀，可針對瘀、毒病理產物予以活血解毒治療，以控制病情進展。本研究探討了兩種方法聯合治療SS的療效及免疫調節機制，現將結果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取我院2014年3月—2016年3月收治的SS患者86例，均符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]干燥綜合征血瘀證的辨證標準：癥見患者刺痛感，按壓時疼痛明顯，口唇、爪甲等部位有瘀血表現；可見皮下瘀斑，舌質紫暗，脈澀。西醫診斷符合2002年5月第八屆SS國際專題會議推薦的原發性干燥綜合征標準[6]：患者口干時間>3個月，腮腺反復腫大，吞咽干燥食物困難，常用水幫助；常感難以忍受的眼干時間>3個月，感沙子進眼；施墨試驗≤5 mm/5 min；角膜染色≥4 Van；組織學檢查示下唇腺淋巴細胞灶≥1；唾液腺受損；抗SSA或抗SSB(+)。患者年齡20～60歲，均經患者或者監護人知情同意。排除有頸頭面部放療史者，HCV、HIV病毒感染者，淋巴痛、結節病、移植物抗宿主病者，應用抗乙酰膽堿藥物者。本研究經醫院倫理委員會批準。將86例患者隨機分為2組：對照組43例，男17例，女26例；年齡20～59(45.7±8.2)歲。觀察組43例，男19例，女24例；年齡21～60(46.5±7.4)歲。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對照組在帕夫林膠囊等對癥治療基礎上給予硫酸羥氯喹(上海中西制藥有限公司，國藥準字H19990263)口服，0.2 g/次，2次/d,連續治療3個月。 觀察組在對照組治療基礎上給予活血解毒方治療，組方：赤芍10 g、丹皮10g、丹參20g、川芎15 g、雞血藤20g、連翹15 g、銀花15 g、苦參10 g，1劑/d，水煎取汁200 mL，于早晚各服100 mL，連續服用4周為1個療程，連續服用3個療程。

1.3觀察指標①中醫證候積分：分別于治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]對患者主要癥狀兩目干澀、口干咽燥、皮膚干澀、唇舌紫暗、關節疼痛進行中醫證候積分評估，根據癥狀無、輕度、中度、重度評為0分、1分、2分、3分。②免疫因子水平：分別于治療前后采取酶聯免疫吸附法測定IL-6、IL-17水平，采用流式細胞術檢測CD4+T細胞亞群Th17、Treg水平。③臨床療效：于治療后對2組療效進行評估。臨床控制：療效指數≥80%；顯效：療效指數≥50%且<80%；有效：療效指數≥30%且<50%；無效：療效指數<30%，其中療效指數=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%[6]。治療總有效率=(臨床控制例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。④不良反應：記錄2組治療期間不良反應發生情況。

1.4統計學方法選擇SPSS 20.0軟件進行數據處理。計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗；計數資料以百分比(%)表示，采用2檢驗；檢驗水準為α=0.05。

2　結　　果

2.12組治療前后中醫證候積分比較治療前2組中醫證候(兩目干澀、口干咽燥、皮膚干澀、唇舌紫暗、關節疼痛)評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后2組各項中醫證候評分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組各項中醫證候評分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后免疫功能指標比較治療前2

表1　2組治療前后中醫證候積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

組血清IL-6、IL-17、Treg、Th17水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后2組血清IL-6、IL-17、Th17水平均顯著低于治療前(P均<0.05)，而Treg水平均高于治療前(P均<0.05)，且觀察組改善情況顯著優于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組療效比較觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2　2組治療前后免疫功能指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組不良反應發生情況比較2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

3　討　　論

干燥綜合征為全球性疾病，其發病率呈逐年上升趨勢，有數據顯示，國內發病率為0.3%～0.9%[7]，僅次于類風濕關節炎。SS發病與自身免疫異常有密切關系，可表現為體液免疫和細胞免疫異常，多種炎癥介質及細胞因子參與其發病過程[8]。外分泌腺中B淋巴細胞增多及活化的T細胞亞群增加可導致大量細胞因子分泌。其中Th17/Treg失衡對SS病情發展有調控作用[9]。Th17為新型CD4+T細胞亞群，IL-17、IL-6是Th17分泌的代表性因子，可誘導反應蛋白、趨化因子及多種炎性細胞因子，發生炎癥反應，破壞靶器官組織[10-12]。Th17水平提高與SS病情進展有重要聯系。Treg為調節免疫穩態的T細胞，對亢進的Th17水平具有抑制作用。因此檢測Th17/Treg水平可反映治療效果。

表3　2組療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

中醫理論中雖無“干燥綜合征”這一病名，但對其有較深的研究，認為SS的發生乃多因所致，即內外燥邪侵襲，損傷氣血津液，日久灼津煉液釀毒，使肢體筋脈失養，瘀血痹阻，致肌膚枯澀，臟器損害。燥毒為害，使機體臟腑虛損，津液生化無源，臟腑不榮，機體失潤，則燥象化生，導致本病病程的遷延性，加重SS的干燥程度[13-14]。另外干燥綜合征燥熱日久耗氣傷津，氣滯血瘀貫穿SS病情進展過程中，因此治當養陰清燥、活血化瘀、清熱解毒，標本兼治[15]。本研究所用中藥方中川芎、雞血藤與赤芍、丹皮、丹參配伍化瘀活血，通絡止痛，考慮到該病發病者以中老年女性為主，該類患者多處于圍絕經期，氣血不足，且易肝郁氣滯，瘀血內生，故增加活血化瘀藥物用量，以恢復氣機正常運行[16]；連翹、銀花、苦參為清熱解毒常用藥，可促進體內燥邪所生之代謝產物的排除。現代藥理研究顯示，丹皮、丹參、赤芍活血藥物均有免疫抑制作用和抗炎作用，知母、銀花、連翹清熱解毒藥物也具有明顯抗變態反應作用，能抑制抗原抗體免疫復合物，從而發揮抗炎作用[17-18]。兩種方法合用，以治本與治標并重。

本研究結果顯示，2組治療后中醫證候評分均顯著降低，且觀察組中醫證候評分顯著低于對照組；2組治療后血清IL-6、IL-17、Th17水平均顯著低于治療前，Treg水平均顯著高于治療前，且觀察組改善情況顯著優于對照組；觀察組治療后總有效率顯著高于對照組；2組不良反應發生率比較差異無統計學意義。提示活血解毒方聯合硫酸羥氯喹治療SS療效較佳，可有效調節機體免疫功能，從而減輕SS癥狀，提高生活質量，且無明顯毒副作用。

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