西格列汀治療口服單一降糖藥物控制不良的2型糖尿病患者的療效觀察

王　躍, 劉緒宏

(武警江蘇省總隊醫院 內三科, 江蘇 揚州, 225000)

糖尿病是一種以糖代謝紊亂為主要特征的代謝性疾病，是社區常見慢性病。中國成人糖尿病發病率為11%～12%, 2型糖尿病占90%。近年來，因人口老齡化、肥胖患者增多、飲食結構改變，2型糖尿病發病率呈快速上升趨勢[1]。糖尿病并發癥多，是老年人喪失勞動能力、行走能力的主要病因, Meta分析[2]顯示其還與消化系統惡性腫瘤關系密切，糖尿病與大血管病變，如高血壓、心腦血管事件關系密切，對于手術患者而言，還會增加切口感染、住院并發癥發生風險，在急診低血糖昏迷者占昏迷患者總數的5%～10%。全球糖尿病人數增長的速度大大超過預期[3-4]，控制血糖、防治并發癥、減輕高血糖損害是糖尿病管理的基本目標。藥物是糖尿病治療的主要方法，目前可供選擇的藥物較多，主要藥物包括胰島素促泌劑、雙胍類藥物、葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物等，對于病程較短的患者，有部分選擇單一口服藥物治療患者血糖控制并不理想[5-6]。西格列汀是一種新型DPP-4抑制劑[7-8], 本研究以2015年7月—2016年8月醫院收治的2型糖尿病患者150例作為研究對象，評價西格列汀聯合治療的療效與安全性，現報告如下。

1　資料與方法

1.1　一般資料

選取2015年7月—2016年8月醫院內分泌科收治的2型糖尿病患者。納入標準: ① 糖尿病參照WHO標準診斷為2型糖尿病，并發癥參照《中國2型糖尿病防治指南》診斷; ② 非初治，病程≥6個月，既往單一口服藥物療效不佳，單一口服藥物持續8周及以上; ③ 一般狀況尚可; ④ 知情同意。排除標準: ① 合并其他重大疾病，如慢性心力衰竭; ② 存在DPP-4抑制劑禁忌證; ③ 難以獲得隨訪; ④ 嚴重的并發癥，如酮癥、糖尿病足潰瘍、低血糖休克; ⑤ 認知精神障礙; ⑥ 拒絕參與研究; ⑦ 其他疾病急性期，如上呼吸道感染; ⑧ 參與其他研究，如社區慢性病管理研究; ⑨ 酗酒; ⑩ 其他免疫代謝疾病。退出標準: ① 嚴重不良反應; ② 未獲得隨訪; ③ 醫師要求終止研究; ④ 違反科學實驗原則; ⑤ 使用計劃外的藥物。共入選對象150例，采用黑箱摸球法分組，每收集2例符合納入排除標準的對象，則進行分組。在黑箱中有白色、黑色同體積重量的小球各1個，采用放回式摸球法，其中摸到黑色小球的患者73例納入對照組，白色小球的患者77例納入觀察組。對照組73例，其中男43例，女30例，年齡45～72歲，平均(59.6±6.8)歲; 糖尿病病程2～7年，平均(4.1±1.2)年。并發癥發生情況: 周圍神經病變43例，糖尿病足但無潰瘍形成10例，眼底病變14例; 合并癥: 高血壓49例，血脂代謝紊亂47例，慢性支氣管炎11例，呼吸暫停綜合征34例，高尿酸血癥43例; 吸煙23例，飲酒史14例; 有心腦血管事件病史、低血糖休克病史8例; 每周運動時間在(2.4±1.1) h; 目前用藥品種: 二甲雙胍28例，格列美脲21例，阿卡波糖24例; 糖化血紅蛋白(HbA1c)為(8.34±0.43)%, 持續用藥時間(3.1±1.6)個月。觀察組77例，其中男44例，女33例，年齡48～74歲，平均(59.1±6.5)歲; 糖尿病病程1～7年，平均(4.0±1.5)年; 并發癥發生情況: 周圍神經病變44例，糖尿病足但無潰瘍形成12例，眼底病變15例; 合并癥: 高血壓50例，血脂代謝紊亂50例，慢性支氣管炎13例，呼吸暫停綜合征36例，高尿酸血癥44例; 吸煙25例，飲酒史15例; 有心腦血管事件病史、低血糖休克病史10例; 每周運動時間在(2.6±1.0) h; 目前用藥品種: 二甲雙胍34例，格列美脲20例，阿卡波糖23例; HbA1c(8.15±0.54)%, 持續用藥時間(5.1±1.6)個月; 有心腦血管事件病史8例。2組對象年齡、性別、病程、并發癥發生情況、合并癥、吸煙飲酒情況、病史、每周運動時間、目前用藥品種、HbA1c水平、持續用藥時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2　方法

對照組: 采用單一口服藥物，鹽酸二甲雙胍0.5 g/片, 1片/d, 或格列美脲1 mg/片, 1次/d, 飯前15～30 min口服，或阿卡波糖150 mg/d, 三餐前嚼服。同時醫囑加強飲食、運動管理，每周確保3～5 h的運動，中等強度，心率在基礎值上升高到30%～50%, 推薦慢跑，時間在三餐后血糖峰值出現前15 min開始，持續40 min左右。低血糖指數、膳食，高膳食纖維，控制血脂。同時口服安慰劑，用法與觀察組同。觀察組: 在對照組基礎上，將安慰劑替換為西格列汀，聯合磷酸西格列汀，每日100 mg, 1次/d，晨服，持續10周。

1.3　觀察指標

觀察組與對照組患者退出情況。2組患者治療前后的體質量指數(BMI)、空腹血糖(FPG)、HbA1c、胰島素敏感指數(HOMA-IR)、胰島β細胞功能(HOMA-β)、C反應蛋白(CRP)、多倫多臨床評分系統(TCSS)評價周圍神經癥狀。不良反應發生例數，糖化血紅蛋白控制率。

1.4　判斷標準

所有入選對象均嚴格測定身高、體質量，并計算BMI; HbA1c<7.2%; 胰島素抵抗指數=空腹血糖×空腹胰島素/22.5，胰島素抵抗指數>2.69時判定為有胰島素抵抗; 胰島素β細胞功能指數=20×空腹胰島素值/空腹血糖值-3.5; 囑受試者隔夜禁食和禁降糖藥物12 h, 晨起空腹抽取肘靜脈血5 mL, 用于檢測血清CRP及FPG; 按照Perkins等的分級標準，TCSS評分≥6分提示糖尿病周圍神經病變發生可能。

1.5　統計學處理

2　結　果

2.1　指標變化情況

觀察組完成研究73例，對照組70例。治療后，觀察組與對照組FPG、HbA1c、CRP、TCSS評分低于治療前, 2組HOMA-β高于治療前，觀察組HOMA-IR低于同組治療前、對照組，觀察組HbA1c、CRP、TCSS評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后BMI、實驗室指標、TCSS評分對比

與治療前相比, *P<0.05; 與觀察組相比, #P<0.05。

2.2　不良反應、HbA1c以及危險因素控制情況

觀察組血糖控制率為79.45%(58/73), 顯著高于對照組的58.57%(41/70)(P<0.05)。觀察組不良反應發生率為1.37%(1/73)，與對照組的0%比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3　討　論

從本次研究來看，相較于單獨應用口服藥物治療效果不佳，聯合使用西格列汀可增進療效。研究中，觀察組血糖控制率為79.45%，顯著高于對照組57.14% (P<0.05)。一項西格列汀聯合其他降糖藥物治療2型糖尿病的療效與安全性Meta分析顯示，聯合治療可降低HbA1c水平[WMD=-0.23，95%CI(0.40, -0.06),P<0.05][5]。本次研究顯示，聯合治療HbA1c控制率上升了約30%，指標水平下降0.77%，高于Meta分析，這可能與納入對象為單一口服藥物HbA1c控制不佳有關。需注意的是，此項Meta分析也顯示聯合用藥可降低BMI水平[WMD=-1.67, 95%CI(-2.02, 1.32)，P<0.05)], 本次研究未得出類似的結論，治療后觀察組BMI(24.46±2.15) kg/m2, 與對照組(25.16±2.17) kg/m2無顯著差異，可能與納入標準、用藥類型與隨訪時間、調查研究例數差異有關。另外一項針對西格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的Meta分析顯示，聯合用藥可降低FPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR水平，同時低血糖發生率顯著下降[9]。提示低血糖、BMI上升可能與二甲雙胍的關系更為密切，聯合用藥通過降低二甲雙胍的劑量，從而避免BMI上升，使降糖效果更為平穩，降低低血糖發生風險。

研究顯示，聯合用藥確實可降低HOMA-IR水平，觀察組治療后HOMA-IR為(0.63±0.15)，顯著低于治療前(0.81±0.38)、對照組(0.85±0.24)(P<0.05), 提示西格列汀可能通過降低胰島素敏感性發揮作用。雙胍類藥物是治療2型糖尿病特別是肥胖患者的首選藥物，特別適合飲食控制無效、對胰島素抵抗無效者的患者，還有直接或間接預防腫瘤效果，但降糖效果可能并不穩定[10]。糖尿病是一種多因性疾病，這是單一口服藥物部分患者療效不佳的主要原因[11]。西格列汀是一種DPP-4抑制劑[12-13], 其通過選擇性抑制DPP-4活性，阻止GLP-1降解失活，延長GLP-1半衰期，通過增加血清中的生理性活性GLP-1水平延長其作用時間，從而發揮降糖作用[14]。大量研究顯示，其還可影響單核細胞聚集于趨化作用、抑制巨噬細胞分化與活化、抑制泡沫細胞形成、改善血管內皮功能、減輕炎癥反應等途徑起到心血管保護作用，且這種作用獨立于降糖作用之外。一項Meta分析[15]顯示二肽基肽酶-4抑制劑可降低2型糖尿病患者心血管事件和急性冠脈綜合征發生率，但需要持續用藥≥52周才可發揮作用。本研究顯示，相較于對照組，聯合西格列汀的患者CRP、TCSS評分顯著下降，CRP、TCSS評分低于對照組(P<0.05)，提示聯合西格列汀確實有助于減輕組織損傷、控制炎癥，保護周圍神經功能，血壓的控制對于心腦血管事件的預防有積極意義[16-18]。

綜上所述，西格列汀聯合治療單一口服藥治療效果不佳的2型糖尿病，可增進療效，有助于危險因素控制，提高血糖控制效果，但不會增加不良反應發生風險，對于血脂代謝紊亂者，還應聯合其他治療、干預措施。

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