不同甲氨蝶呤給藥方案聯合微創保守手術對輸卵管妊娠的治療效果

李瑋，魯意，金建華，汪曉茜

(溫州市人民醫院婦產科，溫州　325000)

異位妊娠是臨床婦科常見病，多發于輸卵管部位，一旦破裂，易造成腹腔內大出血，處理不當對患者生命健康構成嚴重威脅[1]。腹腔鏡下輸卵管保守性手術不切除輸卵管，滿足了有生育要求女性保留攝卵功能的要求，但該術式操作步驟繁瑣，手術時間相對延長，術中清理絨毛組織不完全，殘留的滋養層細胞可持續存活，導致持續性異位妊娠(persistent ectopic pregnancy，PEP)的發生，存活的滋養層細胞可使周圍組織受損，嚴重者可導致腹腔內出血，必要時需行再次治療甚至剖腹手術[2-4]。甲氨蝶呤(MTX)是異位妊娠手術的輔助治療藥物[5]，對妊娠時增殖的滋養層細胞有較強的殺傷作用，但長期使用或重復給藥可引起患者胃腸道反應、口腔潰瘍及血小板減少等嚴重不良反應，影響預后[6]。因此，對于MTX的給藥途徑及時機臨床上存在爭議。基于此，本研究觀察了不同MTX給藥方式聯合米非司酮、微創手術在治療輸卵管妊娠及預防術后PEP的發生率的效果，探討更加適合輸卵管妊娠的聯合治療方案，為臨床應用提供參考依據。

資料與方法

一、研究對象

選擇2015年2月至2016年12月在我院接受腹腔鏡保守治療的116例輸卵管妊娠患者，按隨機數表法分為觀察組和對照組兩組。

納入標準：(1)符合異位妊娠診斷標準；(2)年齡18～35歲；(3)陰道彩超提示附件區可見最大直徑不超過5 cm的液性或混合性無搏動包塊；(4)術前血β-HCG<5 000 U/L；(5)要求保留輸卵管及子宮者；(6)血常規、凝血功能、血生化正常；(7)知情同意。

排除標準：(1)合并有心血管、肝、腎和造血系統等嚴重疾病以及精神病患者；(2)子宮形態異常者；(3)存在MTX和米非司酮應用禁忌證以及手術和麻醉禁忌證者；(4)患側輸卵管無法修復、術中出血、損傷嚴重無法保留者；(5)不符合標準且未按規定用藥，無法判斷療效者。

本研究經患者知情同意，并由本院倫理委員會批準。

二、方法

1.分組及治療方法：所有患者均給予氣管插管及靜脈全麻，在臍周上/下緣行一8～12 mm的橫切口，腹腔內充氣直至壓力達到12～15 mmHg，以直徑10 mm的Trocar穿刺針進行腹腔穿刺，然后置如腹腔鏡，然后在麥氏點、反麥氏點行第2、3穿刺口，然后進行保守性手術，若為輸卵管傘端妊娠者，給予輸卵管傘端擠出術，若為輸卵管峽部或壺腹部妊娠者，給予輸卵管開窗取胚術。對照組在術中取出妊娠物后給予MTX(輔仁藥業，藥準字H20074231)20 mg加入0. 9% NaCl溶液3 ml中，在陰道超聲引導下局部注射于輸卵管近端的漿肌層。觀察組在術前給予MTX 50 mg/kg單次肌肉注射，24～48 h后行腹腔鏡保守性手術。術后12 h早晨于空腹狀態下給予患者口服50 mg米非司酮(浙江仙琚制藥，國藥準字H10950347)，2次/d，連續用藥治療3 d。

2.手術相關指標比較：比較兩組患者術中出血量、手術時間、β-HCG恢復時間及術后體溫、月經來潮時間及隨訪18個月后再次妊娠時間。于術前、術后1 d起每隔2 d 血清β-HCG水平，至恢復正常。采用化學發光分析法測定血清β-HCG、孕酮(P)水平，所有檢測均按照試劑盒(R&D，美國)說明書嚴格操作。

3.臨床療效比較：于治療后統計兩組PEP發生及輸卵管通暢情況。

PEP診斷標準參照《婦產科學》[7](第8版)：術后血清β-HCG水平增高或降低后又增高；或術后3 d血清β-HCG水平降低<20%；或術后7 d血清β-HCG水平降低<10%。

輸卵管通暢判定標準參照《不孕與不育》[8](第2版)：注液5～7 ml即見輸卵管傘部有造影劑排出，且輸卵管無局部膨脹。

4.血清血管內皮生長因子(VEGF)、血清指標抑制素A(INH-A)水平比較：于治療前1 d、治療后1周采集兩組患者6 ml肘靜脈血，利用酶聯免疫吸附法檢測試劑盒測定血清VEGF(Pierce，美國)、INH-A水平(R&D，美國)。

5.生活質量改善情況比較：參照生活質量核心簡表(QOL-C30)評估患者治療前、治療后6個月生活質量，該量表共涉及物質生活、社會功能、心理功能及軀體功能4個維度，各維度共4個因子，包括30條目，采用1～5分5級評分法，共150分，分值高生活質量高[9]。

6.不良反應比較：觀察術后6個月內患者是否出現惡心、頭痛等不適癥狀。

三、統計學處理

結　　果

一、兩組患者的一般資料

觀察組一般資料(年齡、停經天數、既往史等)與對照組相比，差異無統計學意義(P>0.05)(表1)。

二、手術相關指標比較

觀察組的術中出血量、手術時間均顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。而兩組的β-HCG恢復時間、術后體溫、月經來潮時間及再次妊娠時間比較差異均無統計學意義(P>0.05)(表2)。

三、治療效果

觀察組PEP發生率顯著低于對照組，輸卵管通暢率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(表3)。

表1　兩組患者一般資料(-±s)

表2　兩組手術相關指標對比(-±s)

注：與對照組比較，*P<0.05，#P<0.001

表3　兩組治療效果對比[n(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

四、血清β-HCG、P、VEGF、INH-A水平

治療前，兩組血清β-HCG、P、VEGF、INH-A水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組的β-HCG、P、VEGF、INH-A水平均較治療前顯著下降，差異均有統計學意義(P<0.05)。且治療后兩組間比較，觀察組的各指標水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(表4)。

五、生活質量比較

治療前，兩組QOL-C30總評分比較無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組QOL-C30總評分顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(表5)。

表4　兩組治療前后血清β-HCG、P、VEGF、INH-A水平對比(-±s)

注：與對照組比較，*P<0.05，**P<0.001；與同組治療前比較，#P<0.05，?P<0.001

表5　兩組治療前后QOL-C30評分對比[(-±s)，分)

注：與對照組比較，*P<0.05；與同組治療前比較，#P<0.05。

六、不良反應比較

術后3個月內，對照組、觀察組胃腸道反應分別為2例、1例，兩組脫發患者各有1例；無口腔潰瘍、一過性轉氨酶升高等不良反應。兩組患者不良反應發生率無統計學差異(P>0.05)。

討　　論

近年來，隨著腹腔鏡手術技術及異位妊娠早期診斷技術的日益更新，異位妊娠檢出率不斷上升。其中，尤以輸卵管妊娠最常見。由于其部位的特殊性，若流產或破裂后，可導致腹腔內急性出血，病情發展急驟，病情危重，嚴重者可威脅患者的生命，是婦產科常見的危急重癥之一。對有生育要求的女性往往采用腹腔鏡下輸卵管保守性手術治療，通過腹腔鏡對異位妊娠病灶部位進行剝離、清洗和電凝，促進胚囊的排除、滋養層細胞的清理。但腹腔鏡往往無法完全取凈輸卵管內妊娠物，殘留的滋養層細胞繼續生長而形成PEP，導致HCG仍保持一定的水平，陰道有不規則出血，嚴重者可導致輸卵管破裂引發再次出血[10]，同時，在手術過程中手術創面反復出血及術中的多次電凝，均可導致輸卵管組織的二次破壞，不利于保護輸卵管功能。因此，尋找減少輸卵管組織結構破壞及預防PEP的方法成為臨床上研究的熱點。

MTX是抗代謝類抗腫瘤藥物，它以高親和力與二氫葉酸還原酶的催化部分結合，阻止該酶使二氫葉酸還原為四氫葉酸，干擾DNA的合成，對妊娠時增殖的滋養層細胞殺傷作用強[11]。研究表明[12]，在腔鏡圍手術期給予MTX可有效加速滋養層細胞的凋亡，減少PEP的發生。沈化及等[13]報道在輸卵管間質部妊娠術中，采用腹腔鏡或開腹手術的患者在預防性應用MTX后，術后PEP的發生率為0，顯著低于術中未用MTX組。上述研究均提示在腹腔鏡保守手術治療中給予MTX可有效降低PEP的發生率，但對于MTX在腹腔鏡保守手術中的應用時機尚缺乏系統研究。

本研究觀察了術前單次肌肉注射MTX與術中超聲引導下局部注射聯合米非司酮在治療輸卵管妊娠中的療效。結果顯示，在手術情況一致的情況下，觀察組術前單次肌肉注射MTX，術中出血量及手術時間均顯著低于對照組，且觀察組的PEP發生率(1.72%)，顯著低于對照組(13.79%)。邢麗穎[14]報道PEP發生率8.98%，本文PEP發生率較高，分析原因可能與術中操作方法不同有關，且本文樣本量較小，代表性較差。此外，觀察組的輸卵管通暢率顯著高于對照組。提示在術前給予MTX預處理有效抑制了滋養葉細胞的生長發育，加速了輸卵管部位的胚胎滋養葉細胞的分裂及壞死，使其更易與輸卵管管壁剝離，在微創術中采用水壓法沖洗后，妊娠物更易進行剝離，有利于減少創面出血量，縮短手術時間；且由于無需反復的電凝止血，有效避免了對輸卵管的二次損傷，促進了術后輸卵管功能的恢復。結果還顯示，兩組的β-HCG恢復時間、術后體溫、月經來潮時間及再次妊娠時間均無統計學差異，且兩組不良反應發生率亦無統計學差異。提示術前應用MTX進行預處理并未增加患者的不良反應，療效與術中應用MTX相關。

絨毛膜滋養層分泌的β-HCG含量上升是胚胎存活的主要標志，而β-HCG的正常分泌為維持黃體正常功能所必需。當輸卵管妊娠時，因著床部位的血供較差，輸卵管黏膜無法給予絨毛膜細胞充分的營養，導致β-HCG含量降低。血清P在妊娠早期主要由卵巢黃體及妊娠滋養層細胞所分泌，妊娠8周后多由胎盤合成分泌，在體內對雌激素激發過的子宮內膜存在明顯形態學影響[15]。輸卵管妊娠患者滋養層細胞活力降低，P含量隨之下降。VEGF屬于高效的促血管生長因子之一，在胎兒血管生成中具有關鍵作用，大部分來源于血管內皮細胞及滋養層細胞等，其水平高低主要受多種細胞因子及低氧影響。輸卵管妊娠患者胚胎發育相對處于缺氧狀況，VEGF代償性合成增加，水平升高。INH-A多由黃體細胞及卵巢顆粒細胞分泌而成，其可促進子宮內膜蛻膜化[16]。血清β-HCG、P、VEGF及INH-A 四項指標在異位妊娠患者中的水平均顯著高于未妊娠患者，對于診斷異位妊娠具有較高的靈敏度和特異度。因此，在流產術后上述指標的降低程度可反映患者體內滋養層細胞的增殖狀態及患者體內的激素水平的恢復情況。本研究結果發現，治療后兩組的β-HCG、P、VEGF、INH-A水平均較治療前顯著下降，且觀察組的各指標水平更低于對照組。說明術前給予MTX給藥能更好地抑制滋養層細胞的增殖，從而進一步降低PEP的發生率，較術中局部注射MTX臨床效果更好。

同時，結果顯示，觀察組QOL-C30總評分顯著高于對照組。且在治療過程中，兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義。提示與局部用藥相比，術前給予MTX并未增加患者的不良反應，患者恢復較快，且顯著提高了患者的生活質量。

綜上所述，給予MTX術前預處理可顯著縮短手術時間，減少術中出血量，且更有利于避免輸卵管組織結構的二次破壞，從而恢復輸卵管的排卵功能，值得臨床推廣應用。

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