線粒體醛脫氫酶在酒精性心肌病發生、發展過程中的作用

蘇停停，張 勇，王東琦

(西安交通大學第一附屬醫院心血管內科，陜西 西安 710001)

酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)是心內科的常見病。相關的流行病學調查資料顯示，近年來ACM的發病率呈逐年上升的趨勢。目前臨床上對ACM的發病機制尚未完全明確。有學者認為，乙醇的代謝產物乙醛與ACM的發生發展密切相關。人體內乙醛的清除主要借助于線粒體醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase ALDH2)。ALDH2可通過干擾乙醛代謝的方式減輕其毒性作用，從而可起到保護心肌細胞、抑制心肌重構的作用。本文對ALDH2在ACM發生、發展過程中的作用進行以下綜述。

1 ACM概述

ACM是一種繼發性心肌病。此病主要是由長期大量飲酒所致。此病患者的主要臨床表現為心臟擴大、心功能不全、心律失常等[1-2]。近年來，ACM的發病率和致死率呈逐年上升的趨勢。乙醛是乙醇在人體內代謝過程中產生的一種中間產物，具有較強的細胞毒性。有研究指出，乙醛與ACM的發生發展密切相關[3]。Guzzo-Merello等[4]研究發現，ACM患者若能在發病的早期嚴格戒酒，調整生活方式，其病情可自行緩解或痊愈；但若其繼續飲酒，最終可導致其發生心力衰竭[4]。有研究資料顯示，ACM患者發病后4年內的死亡率高達50%。ACM具有起病相對隱匿，早期無特異性臨床表現等特點。目前臨床上診斷此病的主要依據包括：1)有長期大量飲酒史或反復大量酗酒史(白酒150 g/d或啤酒4瓶/d以上，持續6～10年)。2)存在心臟擴大和心力衰竭[5-6]。3)存在心肌間質纖維化和心肌細胞溶解。有學者認為，乙醇及其代謝產物乙醛在ACM發生發展的過程中起到重要的作用。與乙醇相比，乙醛的細胞毒性更強。有研究表明，乙醛可直接或間接損傷心肌細胞膜的完整性，引起其氧化應激損傷，干擾鈣離子的轉運，抑制心肌細胞蛋白質的合成，從而可導致心肌細胞死亡[7-8]。乙醛在人體內的降解主要借助于ALDH2。ALDH2可將醛類物質脫氫成為相應的羧酸，最終可徹底將其氧化成二氧化碳和水，從而可減輕其對人體的損傷[9]。

2 ALDH2 概述

ALDH2是醛脫氫酶的亞型之一。與ALDH1、ALDH3和ALDH4相比，ALDH2與乙醛的親和力更高，其將乙醛氧化為乙酸的能力更強。有學者認為，ALDH2在將乙醛氧化為乙酸的過程中發揮著無可替代的作用[10]。ALDH2是一種位于12號染色體編碼基因、呈高度基因多態性的四聯體蛋白，其基因多態性主要表現在12號外顯子1510位基因點的突變。該基因點的突變可改變人體內酶的活性，在人體中主要表現為GG型(野生純合型)突變、GA型(雜合型)突變和AA型(突變純合型)突變。其中GG型突變對人體內酶活性的影響不大，而GA型和AA型突變可使人體內酶活性顯著降低[11]。有研究表明，亞洲人ALDH2*2的突變率約為40%，而白種人及非洲裔美國人ALDH2*2的突變率僅為1%左右。存在ALDH2*2突變的人群因機體不能有效地降解乙醛，可導致乙醛在其體內的蓄積，從而可增加乙醛的毒性作用[7-8]。無ALDH2*2突變的正常人其體內的ALDH2能夠有效地降解乙醛，從而可減輕乙醛對其心肌細胞的毒性作用，保護其心肌細胞[5,11]。

3 ALDH2 的保護作用

3.1 ALDH2與氧化應激反應

乙醇在進入人體后，在肝臟內會發生一系列的氧化應激反應。乙醇的中間代謝產物乙醛被認為是誘發氧化應激反應的主要因素。長期大量飲酒者其體內會蓄積大量的乙醛，從而可引起其靜脈血管內皮細胞內氧自由基(ROS)的增多。ROS在人體內積累會產生細胞毒性，可破壞細胞膜及線粒體膜的脂質成分，引起脂質的過氧化反應，從而可誘發自由基的連鎖反應[12]。ROS的累積可進一步抑制蛋白質的功能，破壞核酸和染色體的結構，并可在細胞色素P450催化環的作用下增加超氧陰離子和過氧化氫的生成，使線粒體的結構、功能受損[13-14]。有研究表明，乙醛可通過增加心肌細胞內活性氧含量的方式對其產生毒性作用；心肌細胞內的活性氧可通過提高氨基末端激酶(JNK)和細胞外信號調節激酶(ERK)磷酸化的水平來激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的信號通路，從而可促使心肌細胞凋亡[7,15]。有學者認為，乙醛的氧化應激作用弱于過氧化氫等強氧化劑；乙醛誘發ACM是一個長期、慢性的氧化損傷過程。相關的研究發現，乙醛導致的心肌細胞損傷可在ALDH2過表達的情況下顯著減弱。Richter等[16]的研究表明，增加心肌細胞和臍靜脈內皮細胞中ALDH2的過表達可顯著減輕乙醛造成的氧化應激損傷，抑制因ROS水平上調激活MAPK信號通路所致的細胞凋亡，從而可起到保護心肌細胞的作用。

3.2 ALDH2與線粒體應激反應

乙醇及乙醛對細胞的毒性作用可直接或間接破壞細胞膜的完整性。人體內乙醛的蓄積可損傷細胞器，導致線粒體結構和功能的破壞，干擾三羧酸的循環，影響氧化代謝的進程。臨床研究發現，乙醛的毒性作用可干擾脂肪酸的代謝，引起心肌細胞內三酰甘油、磷脂酰乙醇、脂肪酸乙酰酯的堆積。上述物質可直接破壞線粒體的結構，降低線粒體的生理活性，增加線粒體內的活性氧類物質，從而可導致其凋亡[17]。受損的線粒體在電鏡下表現為腫脹、線粒體脊消失。有研究指出，線粒體受損可直接影響心肌細胞的結構和功能。相關的研究資料顯示，選擇性地激活線粒體ALDH2的表達，可顯著減少醛超載對線粒體中活性氧及能量產生的影響。Ma H[18]、Duan J[19]的研究結果顯示，與FVB小鼠相比，ALDH2轉基因小鼠體內與線粒體應激相關蛋白(包括ERE1、EIF2、GRP78和CHOP)的表達被明顯削弱。

3.3 ALDH2與Ca2+轉運

心肌細胞內Ca2+的循環主要包括三個過程，即肌漿網Ca2+的釋放、Ca2+的回攝及Ca2+的儲存。上述環節中任何一步出錯都會破壞心肌細胞內Ca2+的穩態，影響其正常的舒縮功能[20]。長期大量飲酒者其體內會出現乙醛的蓄積，而乙醛的慢性毒性作用可導致細胞膜及細胞器膜通透性的改變及酶活性的喪失，從而可影響到Ca2+的轉運，使得細胞內Ca2+超載。心肌細胞內Ca2+的超載可引起除極和復極不均，傳導減慢，干擾興奮-收縮耦連，影響心肌的正常收縮功能[18]。Ca2+超載還可引起嚴重的心肌細胞損傷及功能障礙，干擾氧化磷酸化反應，破壞細胞骨架，誘導DNA的裂解，從而可對心肌細胞造成不可逆性的損傷。Budas等通過對敲除ALDH2基因的大鼠進行研究發現，敲除ALDH2基因的大鼠在接受酒精性飲食喂養后，其心肌細胞內Ca2+的濃度顯著高于正常組大鼠[19]。Doser TA等[20]的研究表明，ALDH2酶活性減低的人群在長期攝入酒精后，可發生心肌細胞內Ca2+穩態的失衡，從而可嚴重影響其心肌細胞的結構和功能。

3.4 ALDH2與細胞自噬作用

細胞自噬是一種借助溶酶體途徑對細胞質成分進行降解和循環再利用的過程，對維持細胞的正常生理狀態有著重要的作用。細胞自噬水平的降低或過度激活均能引起其損傷，從而可導致其死亡。有研究發現，長期大量攝入酒精會增加人體內細胞自噬因子LC3 BII的水平。LC3 BII型細胞自噬因子始終位于細胞內的自噬體膜上，其含量與自噬泡數量成正比。在嗜酒者體內，乙醇及其代謝產物乙醛可通過上調LC3BII表達的方式增強細胞的自噬作用，從而可損傷心肌細胞[21-22]。George A等[23]研究指出，適量地攝入酒精可激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)，增加PKC-和Akt蛋白的表達，抑制心肌細胞的自噬作用，從而可起到保護心肌細胞的作用；但長期大量飲酒者其體內往往蓄積有大量的乙醛，這些乙醛會抑制上述途徑的活化，進一步影響到其下游信號mTOR和STAT3的磷酸化，從而可激活細胞的自噬作用，造成心肌細胞的損傷，影響心肌的收縮功能。Ge W等[24]研究發現，通過轉基因技術使小鼠ALDH2的表達增加，可改善其因慢性乙醇中毒而發生的心力衰竭及心功能下降；ALDH2的過表達主要是借助mTOR復合物的形成來激活Notch的信號通路；Notch信號是細胞凋亡的重要調控因子，激活此信號可抑制心肌細胞的自噬作用，從而起到保護心肌細胞、減輕乙醛對心肌細胞的毒性作用。

4 小結

近年來，ACM的發病率呈逐年上升的趨勢。長期大量地攝入酒精可導致乙醛在體內的蓄積，從而可引起心肌細胞功能的減退、心肌重構、心臟擴大和心功能不全，進而可誘發ACM[25]。相關的臨床研究發現，ALDH2可通過減輕乙醛導致的氧化應激反應、保護線粒體免受醛超載引起的損傷等方式發揮保護心肌細胞的作用。筆者認為，隨著臨床上有關ALDH2在ACM發生、發展過程中作用研究的不斷深入，ALDH2在診治ACM中的應用前景將越來越廣闊。