阿替普酶聯合尤瑞克林治療急性缺血性腦卒中療效觀察

呂兆陽，張佩蘭（天津市環湖醫院神經內科，天津300350）

近年來，我國腦卒中發病率正以每年8.70%的速度上升[1]，每年新發腦卒中患者的數量為250萬例，目前腦卒中患者近700萬例，其病殘率高達75.00%，生存者往往遺留有不同程度的殘疾[2]。超早期靜脈溶栓治療能夠促使血管再通，挽救腦組織缺血半暗帶細胞，顯著改善缺血性腦梗死患者預后。1995年，美國國立神經系統疾病與卒中研究所（NINDS）完成了第一個標準的靜脈溶栓治療的臨床試驗[3]，從此溶栓治療開始步入臨床的常規治療。此后，多個相關的臨床試驗奠定了以阿替普酶（rt-PA）為代表的標準靜脈溶栓時代的到來。2008年歐洲急性腦卒中合作研究Ⅲ（ECASSⅢ）證明了對于急性腦梗死發病在3.0～4.5 h的患者使用0.9 mg/kg rt-PA靜脈溶栓治療的安全性及有效性[4]，這使得有更多的急性缺血性腦卒中（ACI）患者從該項治療中獲益。尤瑞克林是一種從健康男性尿液中提取的一種糖蛋白，臨床研究證實，其具有改善微循環供血、抑制缺血-再灌注損傷的作用[5]。既往關于rt-PA與尤瑞克林聯用的臨床報道較少，本研究通過隨機對照研究方法，評價rt-PA與尤瑞克林聯合應用治療ACI的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 回顧性分析本院神經內科2016年1—9月收治的發病在4.5 h內接受rt-PA靜脈溶栓治療的426例ACI患者的臨床資料，其中男264例，女162例；年齡32～87歲，平均63.7歲。將426例患者按照隨機對照原則分為治療組209例（采用rt-PA靜脈溶栓聯合尤瑞克林治療）和對照組217例（僅接受rt-PA靜脈溶栓治療）。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2 入選及排除標準 本研究靜脈溶栓患者入選及排除標準均參考2015年美國心臟協會/卒中協會（AHA/ASA）《急性缺血性卒中的早期治療指南》[6]及《中國急性缺血性卒中診治指南2010》[7]，具體如下。

1.1.2.1 納入標準 （1）年齡18～80歲；（2）首次發病時間小于或等于6 h，再發卒中距前次發病時間大于或等于3個月；（3）經CT檢查排除顱內出血，無早期大面積腦梗死影像學表現；（4）臨床考慮為缺血性卒中，并伴隨有言語功能、認知功能、運動功能等神經功能缺損，持續時間大于1 h；（5）美國國立衛生研究院卒中量表（NHISS評分）≥4分；（6）患者本人或授權委托人簽署治療知情同意書。

1.1.2.2 排除標準 （1）臨床癥狀迅速好轉及癥狀輕微；（2）既往存在顱內出血病史或懷疑顱內出血（包括可疑蛛網膜下腔出血）；（3）2次降壓治療后血壓仍高于185/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（4）治療前CT檢查發現出血、占位效應、水腫、腫瘤或動靜脈畸形；（5）既往14 d內有過大手術或創傷；（6）已證實的消化系、泌尿系活動性內出血；（7）7 d內進行不易壓迫止血部位動脈穿刺；（8）既往血液學異常及其他原因的凝血和抗凝血疾病[凝血酶原時間大于15 s，國際標準化比率（INR）＞1.4，部分凝血活酶時間大于40 s，血小板計數（Plt）＜100×109L-1]；（9）正在應用抗凝藥或卒中發病前48 h內應用肝素；（10）既往有明確的心、肝、腎功能不全病史，嚴重糖尿病；（11）妊娠期；（12）昏迷或嚴重的卒中癥狀，NHISS評分大于25分；（13）無法配合治療；（14）合并嚴重的終末期疾病，治療的風險大于獲益；（15）發病時間超過4.5 h的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 經過臨床和實驗室評估，符合靜脈溶栓的患者入院后常規吸氧、建立靜脈通道、化驗指血糖、監測血壓、心率等生命體征指標。對于血糖水平大于或等于11.1 mmol/L的患者予以胰島素靜脈泵入降血糖，將溶栓前血糖控制在7.8～10.3 mmol/L；若患者收縮壓大于185 mm Hg或舒張壓大于110 mm Hg，應用烏拉地爾慢點降壓，血壓控制140～150/80～90 mm Hg；血氧飽和度維持在94%以上。血糖及血壓水平達標后，予以注射用rt-PA凍干粉（Boehringer Ingelheim公司）按照0.9 mg/kg（最大劑量90 mg）靜脈溶栓治療。首先將總劑量10%在1 min內靜脈推注，剩余90%劑量在1 h內靜脈滴注完畢。溶栓過程中，如患者出現劇烈頭痛、惡心、嘔吐，嚴重心律失常，血壓急劇升高或降低，意識喪失，舌咽部嚴重水腫等癥狀，應立即停止溶栓治療，及時行頭部CT、計算機斷層掃描血管造影（CTA）及心電圖等相關檢查，以明確顱內病情變化。溶栓完畢后，治療組患者予以尤瑞克林（廣東天普生化醫藥股份有限公司）0.15 PNA單位，每天1次，靜脈滴注，對照組患者不接受尤瑞克林治療，僅接受缺血性腦卒中急性期常規治療。溶栓后24 h常規復查頭顱磁共振成像（MRI）、磁共振血管造影（MRA）、磁共振灌注檢查，對于無法行頭顱核磁檢查者行頭部CT、CTA、CT灌注檢查。靜脈溶栓患者溶栓后24 h根據影像學檢查結果，若未見出血及滲血，予以清除氧自由基、改善腦循環代謝、抗動脈硬化、抗血小板聚集治療。兩組治療用藥及治療周期相同。

1.2.2 療效評價

1.2.2.1 卒中臨床癥狀評估 采用NIHSS量表評估患者神經功能缺損情況，采用Barthel評分評估患者自理能力、活動指數。所有評估及檢查均由高級別神經內科醫生進行。失訪患者排除在統計范圍之外。

1.2.2.2 不良事件的評估 （1）癥狀性顱內出血：在rt-PA靜脈溶栓治療后的36 h內，經CT平掃檢查發現顱內腦組織出血，臨床醫生診斷患者由于腦實質出血導致了臨床癥狀加重。（2）靜脈溶栓治療后其他部位的出血：包括牙齦出血、消化道出血、泌尿系出血、皮下出血等。（3）嚴重并發癥：包括惡性腦水腫、血管性水腫、再次發作的腦卒中及死亡。

1.3 統計學處理 應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后NHISS評分比較 治療后24 h、7 d、14 d，兩組患者NIHSS評分均較治療前明顯降低，且治療組NIHSS評分明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后NHISS評分比較（±s，分）

表1 兩組患者治療前后NHISS評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組同期比較，bP＜0.05

組別治療組對照組n 治療后209 217治療前11.2±3.4 10.8±4.1 24 h 8.7±5.7ab 9.4±4.1a 7 d 7.7±4.8ab 8.3±5.2a 14 d 4.7±2.6ab 6.1±3.9a

2.2 兩組患者治療前后Barthel評分比較 治療后24 h、7 d、14 d，兩組患者Barthel評分均較治療前提高，自理能力、活動指數得到顯著改善，且治療組Barthel評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），且隨著時間延長，改善效果越明顯。見表2。

表2 兩組患者治療前后Barthel評分比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前后Barthel評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組同期比較，bP＜0.05

組別n 治療前 治療后治療組對照組209 217 59.4±12.7 61.2±13.2 24 h 66.5±16.7ab 63.9±15.5a 7 d 82.4±18.0ab 72.5±16.9a 14 d 91.2±20.6ab 76.4±19.2a

2.3 兩組患者不良事件發生率比較 治療組患者治療后1周內無一例發生顱內出血，對照組患者靜脈溶栓治療后1周內發生顱內出血1例。治療組患者治療后1周內死亡1例，該患者死于大面積腦梗死、腦疝。對照組患者治療后1周內死亡2例，1例死于大面積腦梗死、腦疝，1例患者死于呼吸、循環衰竭。兩組患者不良事件發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組患者靜脈溶栓治療后出現牙齦出血62例，對照組76例，予以棉簽涂抹云南白藥、壓迫后均順利止血，兩組患者中均未發生消化系、泌尿系出血。治療組有4例患者出現了一過性低血壓，但癥狀較為輕微，減慢尤瑞克林滴速后癥狀緩解。

3 討 論

缺血性腦卒中是一類嚴重危害人類健康的常見病、多發病，其致殘率高、復發率高、并發癥多。腦缺血后造成神經組織的壞死和凋亡，從而進一步造成神經功能障礙。腦缺血可引起神經元腫脹、線粒體空泡變性等變化，這種神經元損傷早期是可逆的，若超過24～48 h，神經元出現壞死，發生不可逆的損傷，因此，早期改善缺血腦組織血供對減少神經元壞死尤為重要。rt-PA是一種特異性針對纖維蛋白原的靜脈溶栓藥物，該藥物能夠選擇性地與血栓表面的纖維蛋白結合，形成的結合物與纖溶酶原具有極高的親和力，可有效地使纖溶酶原轉化為纖溶酶，從而達到溶解血栓的目的[8]。因此，對于ACI患者，靜脈予以rt-PA溶栓治療是唯一獲得權威批準的治療方法[9]。但是靜脈溶栓治療所帶來的繼發性出血、缺血-再灌注損傷等問題不容忽視。

尤瑞克林，即人尿激肽酶原，是絲氨酸蛋白水解酶的一種亞型，其能夠將激肽原水解為激肽，進一步激活一氧化碳-環磷酸鳥苷（cGMP）和前列環素-環磷酸腺苷（cAMP）信號傳導通路，使局部微循環擴張，改善微循環血供，從而挽救缺血半暗帶腦細胞[10]。有研究結果表明，尤瑞克林能夠在局部缺血部位誘導生成新生血管，在遠期發揮較為顯著地改善微循環供血的功能[5]。

本研究結果表明，rt-PA靜脈溶栓聯合尤瑞克林治療ACI能夠顯著促進患者臨床功能恢復，改善患者溶栓后的臨床預后，同時未提高患者溶栓后不良事件的發生率，這與陳捷等[11]的研究結果基本一致。治療組患者中雖然有低血壓事件的發生，但是癥狀均較為輕微，未導致患者死亡等嚴重不良事件。因此，rt-PA靜脈溶栓聯合尤瑞克林治療ACI安全、有效，可以顯著改善患者預后，且不會提高不良事件發生率。

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