馬來酸依那普利片的制備工藝研究

王紫華

〔上海現(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司，河南 商丘 476000〕

馬來酸依那普利是一種不含巰基的二代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。該藥主要用于治療原發(fā)性高血壓，具有藥效持久及副作用小等優(yōu)點(diǎn)[1]。馬來酸依那普利由美國默克公司研制成功，于1985年獲得美國FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，并于1993年在我國獲準(zhǔn)生產(chǎn)及上市。在本文中，筆者主要研究馬來酸依那普利片的制備工藝。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

本研究中所用的儀器為：BP211D型電子天平（由賽多利斯公司生產(chǎn)）、ZP-37D型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（由上海天馳制藥機(jī)械公司生產(chǎn)）、FT-2000型脆碎度檢查儀（由天津市矽新科技公司生產(chǎn)）、高效液相色譜儀（包括LC-10ATVP泵和SPD-10AVP紫外檢測器，由島津公司生產(chǎn)）、ZRS-8G型智能溶出試驗(yàn)儀（由天津大學(xué)無線電廠生產(chǎn)）、GC-900C型氣相色譜儀（由上海天普分析儀器公司生產(chǎn)）。

1.2 試藥

本研究中所用的試藥為：馬來酸依那普利原料藥（批號為10010341，純度為99.5%，自制）、馬來酸依那普利對照品（批號為100705-200902，純度為99.8%，由中國藥品生物制品檢定所提供）、依那普利拉（批號為100706-200401，由中國藥品生物制品檢定所提供）、依那普利雙酮（批號為100707-200401，由中國藥品生物制品檢定所提供）。輔料為：乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、硬脂酸鎂。

1.3 方法

1.3.1 馬來酸依那普利片中相關(guān)物質(zhì)含量測定方法的建立

參照《中國藥典》2010年版（二部）中關(guān)于馬來酸依那普利片的質(zhì)量評定標(biāo)準(zhǔn)和《中國藥典》2010年版（二部）附錄的“高效液相色譜法”測定馬來酸依那普利片中相關(guān)物質(zhì)的含量[2]。

1.3.2 處方設(shè)計(jì)與篩選

1.3.2.1 制劑規(guī)格的選擇 馬來酸依那普利片（Enalapril Maleate Tablets，商品名為“悅寧定”，規(guī)格為10 mg/片），化學(xué)名為N-〔（S）-1-乙氧羰基-3-苯丙基〕-L-丙氨酰-L-脯氨酸順丁烯二酸鹽。參照臨床常用的給藥劑量，擬定該藥的規(guī)格為10 mg/片。

1.3.2.2 處方設(shè)計(jì)與篩選 根據(jù)馬來酸依那普利片的理化性質(zhì)，參考FDA公布的馬來酸依那普利片的說明書并查閱相關(guān)的文獻(xiàn)資料對馬來酸依那普利片的處方進(jìn)行設(shè)計(jì)與篩選[3-4]。該藥為普通制劑，故選擇常用的乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、硬脂酸鎂等輔料與主藥（馬來酸依那普利原料藥）按不同的比例組成基礎(chǔ)處方（本研究中共組成3種處方）。用這3種處方分別制備出馬來酸依那普利片，然后評價(jià)3種樣本外觀的光潔度、顆粒的流動性、脆碎度、崩解的時(shí)限等指標(biāo)，對這3種處方的優(yōu)劣進(jìn)行綜合評價(jià)[5]。

1.3.2.3 輔料與主藥的相互作用 參照《中國藥典》2010年版（二部）附錄的原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的指導(dǎo)原則，將主藥（馬來酸依那普利原料藥）分別與乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、硬脂酸鎂按一定的比例進(jìn)行混合（由于乳糖、微晶纖維素的用量較大，故將主藥與乳糖、微晶纖維素按1∶5的比例進(jìn)行混合。由于其他輔料的用量較小，故將主藥與其他輔料按20∶1的比例進(jìn)行混合）。對制備出的樣品進(jìn)行影響因素試驗(yàn)（進(jìn)行高溫、高濕、強(qiáng)光照射試驗(yàn)），并于試驗(yàn)的第10 d測定樣品的性狀、成分及相關(guān)成分的含量。試驗(yàn)的結(jié)果顯示，馬來酸依那普利片的性狀、成分及相關(guān)成分的含量均符合《中國藥典》中的相關(guān)規(guī)定。這表明本研究選擇的輔料與主藥不發(fā)生相互作用，符合該處方的工藝要求。

1.3.2.4 詳細(xì)的制備工藝 本研究中制備馬來酸依那普利片的具體工藝流程是：1）按照馬來酸依那普利片的處方量稱取適量的馬來酸依那普利原料藥、乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、硬脂酸鎂備用。2）配制濃度為5%的聚維酮K30-60%乙醇溶液（粘合劑）備用。3）將馬來酸依那普利原料藥與微晶纖維素按等量遞加法混合均勻，用18目篩對混合物進(jìn)行篩選，然后于其中加入乳糖和羥丙纖維素，并將其混合均勻。在上述混合物中加入適量的粘合劑，制成軟材。用18目尼龍篩對軟材進(jìn)行篩選，將其制成濕顆粒。將濕顆粒置于GFG-120型高效沸騰干燥機(jī)內(nèi)，在40℃～50℃的環(huán)境下通風(fēng)干燥30 min，得到干顆粒。用16目尼龍篩對干顆粒進(jìn)行篩選，得到整粒。在整粒中加入硬脂酸鎂，并將其混合均勻。檢驗(yàn)上述顆粒的性狀、成分、相關(guān)成分的含量及干燥后的失重情況等，然后計(jì)算出壓片重。4）將上述顆粒壓制成白片。

2 結(jié)果

2.1 用3種處方制備出的馬來酸依那普利片的質(zhì)量

本研究中用3種處方制備出的馬來酸依那普利片的質(zhì)量均較好。其中，用處方2制備出的馬來酸依那普利片其外觀的光潔度更好、顆粒的流動性更佳、脆碎度更合適，且崩解的時(shí)限在10 min以內(nèi)。故將處方2作為本文的研究處方。詳見表1。

表1　用3種處方制備出的馬來酸依那普利片的質(zhì)量

2.2 對用處方2制備出的馬來酸依那普利片的質(zhì)量進(jìn)行分析和研究

根據(jù)處方2制備出3批馬來酸依那普利片（批號分別為10032101、10032102、10032103，批量為每批1萬片），并對這3批樣本的質(zhì)量進(jìn)行分析和研究。

2.2.1 脆碎度檢查 參照《中國藥典》2010版（二部）附錄的片劑脆碎度檢查法對這3批樣本的脆碎度進(jìn)行檢查，結(jié)果顯示，這3批樣品的脆碎度分別為0.14%、0.13%、0.11%，均不超過1%，其脆碎度符合《中國藥典》中的相關(guān)規(guī)定。

2.2.2 含量均勻度檢查 參照《中國藥典》2010版（二部）附錄的含量均勻度檢查法對這3批樣本的含量均勻度進(jìn)行檢查，結(jié)果顯示，這3批樣品的含量均勻度分別為7.58、7.64、6.96，均不超過15.0，其含量均勻度符合《中國藥典》中的相關(guān)規(guī)定。

2.2.3溶出度檢查 參照《中國藥典》2010版（二部）附錄的溶出度測定法對這3批樣本的溶出度進(jìn)行檢查，結(jié)果顯示，這3批樣品的平均溶出度分別為97.75%、98.27%、97.28%，均超過75%，其溶出度符合《中國藥典》中的相關(guān)規(guī)定。

2.2.4 有關(guān)物質(zhì)檢查 參照《中國藥典》2010版（二部）中的相關(guān)質(zhì)量評定標(biāo)準(zhǔn)和附錄的高效液相色譜法對這3批樣本中有關(guān)物質(zhì)的含量進(jìn)行檢查，結(jié)果顯示，這3批樣品中依那普利拉的含量分別為0.068%、0.073%、0.069%，均不超過1.5%，其依那普利拉的含量符合《中國藥典》中的相關(guān)規(guī)定；在這3批樣品中均未檢出依那普利雙酮，其依那普利雙酮的含量符合《中國藥典》中的相關(guān)規(guī)定；這3批樣品中單項(xiàng)雜質(zhì)的最大含量分別為0.011%、0.011%、0.014%，均不超過0.5%，其單項(xiàng)雜質(zhì)的含量符合《中國藥典》中的相關(guān)規(guī)定；這3批樣品中總雜質(zhì)的含量分別為0.080%、0.093%、0.086%，均不超過3.0%，其總雜質(zhì)的含量符合《中國藥典》中的相關(guān)規(guī)定。

2.2.5 殘留溶劑檢測 本研究中制備馬來酸依那普利片所使用的粘合劑中含有濃度為60%的乙醇溶液。按照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則[6]對這3批樣本進(jìn)行乙醇?xì)埩魴z測，結(jié)果顯示，在這3批樣品中均未檢測出乙醇。

2.2.6 穩(wěn)定性考察 參照《中國藥典》2010版（二部）附錄的原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的指導(dǎo)原則，對其中的1批樣本（10032101）進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，對這3批樣本均進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)及9個(gè)月的長期試驗(yàn)，結(jié)果顯示，這3批樣本的性狀、溶出度及相關(guān)物質(zhì)的含量等均未發(fā)生明顯的變化，其穩(wěn)定性符合《中國藥典》中的相關(guān)規(guī)定。

3 討論

按本研究篩選的處方制備3批馬來酸依那普利片，產(chǎn)品的質(zhì)量均符合《中國藥典》2010版（二部）中的相關(guān)要求。可見，本研究選用的馬來酸依那普利片的處方組成合理，制備工藝切實(shí)可行，可滿足工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。

[1]張惠琴,胡雄偉.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑抗高血壓的發(fā)展與研究[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2004,17(6):647-649

[2]《中華人民共和國藥典》中國藥典2010版(二部)[S].北京:國家藥典委員會,2010.

[3]孫婷,姜建國,宋更申,等.國內(nèi)外不同廠家馬來酸依那普利片在4種溶出介質(zhì)中溶出曲線的比較[J].中國藥房,2014(32):3053-3056.

[4]馬靈芝,胡進(jìn)維.完善依蘇工藝優(yōu)化脆碎度的研究[J].山東醫(yī)藥工業(yè),2003,22(4):4-5.

[5]沈澍.馬來酸依那普利分散片的制備[J].中國醫(yī)藥指南,2014(19):72-73.

[6]何艷艷,孫玉明,朱鶴云,等.馬來酸依那普利片的藥動學(xué)及相對生物利用度[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2009(12):991-996.