非酒精性脂肪肝病進展中白介素的促炎機制研究

衛星 李明 譚國群

【摘要】 非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是最常見的慢性肝病之一， 屬于肝脂肪變性（NAFL）和脂肪性肝硬化（NASH）之間的過渡型的病理類型。目前普遍認為， 炎癥是導致NAFLD的一個重要而不可忽略的發病誘因。最新研究發現， 白介素（IL）-17及其家族成員和網絡式的信號通路， 通過誘發炎癥和導致脂質代謝異常， 成為NAFLD的新的發病機理之一。肥胖人群， 輔助性T 細胞17（TH17）細胞有明顯增多趨勢， 同時IL-17也是高表達的， 反之， 減少該類細胞或者基因敲除IL-17基因， 可以減少炎癥發生和患者體重增加。

【關鍵詞】 白介素17；炎癥；非酒精性脂肪肝病；肥胖

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.10.111

【Abstract】 Non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） is one of the most common chronic liver diseases， and it is a transitional pathological type between hepatic steatosis （NAFL） and fatty liver cirrhosis （NASH）. It is widely believed that inflammation is an important and non negligible cause of NAFLD. Recent studies have found that interleukin （IL） -17 and its family members and network-like signaling pathways have become one of the new pathogenesis of NAFLD by inducing inflammation and leading to abnormal lipid metabolism. The T helper cell 17 （TH17） cells in the obese population were significantly increased， and IL-17 was also highly expressed. On the other hand， reducing this type of cell or knocking out the IL-17 gene can reduce the incidence of inflammation and increase the weight of the patient.

【Key words】 Interleukin 17； Inflammation； Non-alcoholic fatty liver disease； Obesity

自20個世紀80年代， 隨著社會經濟的極大地改善， 肥胖變得流行起來， 已經由當時約8.57億增長到2013年的21億。

雖然仍缺乏有效治療肥胖的方案， 但是通過飲食控制和加強鍛煉， 可以達到減肥的目的。醫學治療肥胖的機理， 主要是通過減少能量攝入， 或減弱大腦的中樞飽腹感， 或通過降低腸道吸收而達到減肥目的， 這些方法的缺點是， 要么因為其副作用大， 要么因為效果不明顯而未能夠長期堅持， 而沒有達到預期治療目的。

從病理生理的角度講， 肥胖涉及到各種不良后遺癥， 包括代謝綜合征、Ⅱ型糖尿病、血脂異常、NAFLD、動脈粥樣硬化性心血管疾病、老年癡呆癥以及各種癌癥等。這些后遺癥的共同特點就是， 肥胖相關的炎癥是一個不可忽略的重要因素。肥胖動物模型的研究同樣表明， 在脂肪組織中存在著廣泛的炎癥反應[1]。通過諸如激活JNK激酶和IKKβ/NF-κB信號通路而誘導炎癥反應， 可表現為直接誘導胰島素抵抗而誘發肥胖[2]。此外， 應用免疫學方法或其他方法去除這些促炎細胞因子， 卻可以改善這些細胞對胰島素的敏感性[3]。

脂肪細胞缺氧、內質網（ER）應激、細胞死亡、肥胖相關的腸道微環境的變化等炎癥誘因， 在腸道通透性改變和代謝產物的毒副作用持續刺激下， 高脂肪飲食中過多的游離脂肪酸和低密度脂蛋白（LDL）對固有免疫信號的不良活化作用， 最終使腸道菌群代謝產物發生變化[4]， 或在組織損傷和炎癥時活化的內源性配體， 如纖邊蛋白外結構域A[高遷移率族蛋白B1（HMGB1）]等炎癥發生的誘因， 與正常人群對比， 肥胖體質更易被激活而誘發炎癥， 造成脂肪細胞死亡、促炎細胞因子和趨化因子異常增多， 巨噬細胞聚集到白色脂肪組織， 造成脂肪組織的結構重塑， 炎性巨噬細胞極化， 促炎介質的放大作用， 均加速免疫細胞浸潤[5]， 如中性粒細胞、樹突細胞、NK細胞、NKT細胞、T細胞、B細胞、嗜酸粒細胞和肥大細胞。

1 NAFLD

NAFLD是慢性的肝臟功能漸近性失調病理過程， 即NAFL（良性的肝脂肪堆積）再到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）， 甚至肝硬化。隨著肥胖的快速增長和對丙型肝炎治愈率的提高， NASH將會成為肝移植的主要原因[6]。目前， 有關NASH的發病機制研究， 主要存在多級反應假說， 即肝細胞內甘油三酯蓄積， 使肝細胞對下游代謝信號的敏感性增高， 同時， 在其他促炎信號介導因子， 如脂肪毒性、依賴P450或依賴于NADPH氧化酶的活性氧（ROS）， 纖維化， 腸道微生態改變， 促炎調節因子的產生等作用下， 使炎癥更傾向于向疾病的方向發展。

毋庸置疑， 機體自然的免疫反應亦是不可忽略的， 反應遲緩或反應強度不夠， 都不足以起到對細菌、真菌和病毒等的抵御作用；反應過強， 又容易對自身組織造成傷害， 如類風濕性關節炎、Ⅰ型糖尿病、牛皮癬和炎癥性腸病等自身免疫性疾病[7]。然而， 自身免疫功紊亂使促炎細胞因子合成與分泌異常[8]， 如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、IL-6、γ-干擾素（IFN-γ）、IL-1β、IL-23、type I IFNs等炎性細胞因子異常增多。正常情況下， 適量的上述免疫調節因子對維持正常肝細胞和肝內微環境穩定是必不可少的。當調節失控時， 這些因子的異常產生， 促進了肥胖和NAFLD的發生， 以及各種并發癥， 如肝炎， 肝纖維化和肝細胞損傷[9]。

2 IL-17信號通路

該信號通路， 主要包涵一系列具有促炎特性的小分子， 主要有IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F

等。其中IL-17A的產生， 主要發生在皮膚、粘膜組織和肝臟， 是最主要的調節因子之一[10]。Th17細胞， 是功能高度分化的效應CD4 + T細胞的子集細胞， 主要產生IL-17A和IL-17F細胞因子。與其他細胞因子一樣， IL-17以及家族成員， 其生物效應的特異性取決于信號受體復合物的形成并發揮作用[11]， 如IL-17A受體（IL-17RA）和IL-17C受體（IL-17RC）亞單位形成異質二聚體復合物， IL-17B與IL-17B受體（IL-17RB）亞基結合， IL-17E受體（IL-17RE）和IL-17RA組成的異質二聚體， 這些復合物在激活相關的信號通路后產生炎癥效應。

IL-17RA/IL-17RC異質二聚體， 可以激活MAPK和NF-kappa-B信號通路， 還可通過內皮細胞、上皮細胞和成纖維母細胞等誘導炎性細胞因子[12]， 如中性粒細胞動員因子和趨化因子產生， 如IL-1、IL-6、IL-8、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、TNF-α、CXCL1（KC）、CCL2[單核細胞趨化蛋白（MCP）-1]、CXCL2（MIP-2）、CCL7（MCP-3）和CCL20[巨噬細胞炎性蛋白（MIP）-3A]等。因此， IL-17A主要在粘膜發揮抗菌和修改損傷細胞的作用。此外， 促炎細胞因子和促白細胞聚集的細胞因子的產生， 或者通過IL-17的生物學效應， 或者通過G-CSF與其受體作用后的放大效應擴大對線粒體的損傷， 促進細胞凋亡和壞死[13]。

3 IL-17信號通路與肝臟疾病

肝損傷鼠模型研究表明， 遺傳性缺失IL-17RA或IL-17A， 或抗體參與的對IL-17A的中和反應， 可避免由刀豆蛋白A誘導的肝炎的發生。然而， 外源性的IL-17A或通過質粒誘導IL-17過表達， 均表現為可導致肝壞死和惡化刀豆蛋白A誘導的肝損傷[13]。相反， 使造血干細胞缺失IL-17A或遺傳性地缺失IL-17RA， 都有效地減弱了肝膽管結扎引起的肝損傷和四氯化碳誘導的肝損傷， 而且在一定程度上抑制促炎因子的表達和減少肝纖維化的發生[14]。

針對肥胖人群和鼠模型的研究表明[15]， 脂肪組織中炎癥細胞浸潤， 而且存在Th17基因表達而表達為過表達的IL-17A細胞因子的生物學效應， 遺傳性缺失IL-17A的鼠表現為體重增加， 糖代謝減低。然而， 飲食誘導又可使缺失IL-17A的鼠體重增加， 甚至發生NAFL， 同時又表現為抑制了糖代謝障礙的發生和緩減NAFL到NASH的進展， 緩減肥胖鼠模型在脂肪酶（LPS）刺激下對肝臟的損傷。

4 IL-17信號通路在肥胖和非酒精性肝病中的作用

4. 1 腸道微生態失衡與IL-17信號通路 近年來， 腸道微生態失衡在疾病發生發展中的作用已經引起研究者們的注意， 即對腸道菌群與自身免疫系統的關系， 以及與肥胖（和）或者NAFLD的發生與發展的關系的關注。飲食誘導實驗動物模型研究結果表明， 腸道微生態失衡是肥胖發生的一個必要條件， 一個潛在的分子機制就發生IL-17信號通路被異常激活， 而腸道微生物群具有調節Th17細胞生物功能的作用。Schneider等[16]研究已經發現一群腸道微生物， 即分節絲狀菌（segmented filamentous bacterium， SFB）， 在調節腸道Th17細胞分化中起重要作用， 比如對2型糖尿病， 自身免疫性關節炎， 肝炎。其中有一種梭狀菌（與SFB有親緣關系， 高表達IL-17）是肝硬化患者病情惡化的一個獨立的危險因子。攜帶SFB的單克隆鼠， 在飲食誘導或遺傳誘導（瘦素受體缺失的鼠）肥胖的動物模型中， 表現為可加速肝細胞損傷[17]。

相比之下， 無菌小鼠的腸道缺乏Th17細胞， 可以降低肥胖相關的肝細胞損傷程度。通過對人類標本中激活IL-17信號通路中某些SNP位點（如STAT4和RORA）， 結果顯示， 同步地增加了肝膽疾病標志物水平， 如肝臟中性粒細胞浸潤， 而肝臟內中性粒細胞與淋巴細胞比率增加， 是肥胖與NAFLD發生時組織病理特點之一[18]。肝細胞作為肝臟的主要的結構和功能細胞， 異常活躍的IL-17A促進了肝細胞脂肪蓄積和肝源性細胞因子的產生， 肥胖與NAFLD病程中， 肝臟代謝功能明顯降低， 游離脂肪酸釋放增加促使甘油三酯在肝細胞內合成和儲存增多， 遠超過了肝臟細胞的代償功能， 這成為NAFLD發生的一個重要標志[19]。

4. 2 肝星狀細胞（hepatic stellate cells ， HSCs） 肝星狀細胞， 主要功能就是產生細胞外基質（ECM）， 但是異常增多的ECM， 容易導致肝纖維化， 甚至肝功能失調。肝組織內的其他細胞產生的細胞因子（如IL-8、MCP-1和TGF-β）， 增加了肝臟纖維化發生的幾率， 如枯氏細胞（kupffer cells）（產生TNF-α、TGFβ和MCP-1）[20]， 中性粒細胞（產生IL-17、ROS）， 以及Th17細胞產生的IL-17。酒精性肝炎患者體內， 高表達的IL-17RA可通過肝星狀細胞激活IL-18[21]， 作用于IL-17及其信號通路， 促進了中性粒細胞聚集。此外， 肝膽管結扎或者CCl4誘導的實驗鼠模型研究， 表明活化的IL-17A通過誘導STAT3信號通路上游的大分子， 激活并促進ECM異常增多[22]。

4. 3 枯氏細胞 枯氏細胞是巨噬細胞系中較固定的細胞群體， 約占到肝臟非實質細胞的20%[23]， 起到維持肝臟內在平衡的作用。NAFLD動物模型研究發現， 減少枯氏細胞， 可以緩減NAFLD的病理進程。正如肥胖發生時有巨噬細胞浸潤到肝臟組織和脂肪組織一樣， 枯氏細胞被認為通過促炎信號通路（如JNK1、TNF-α、IL-6、IL-2等）[24]激發了肝臟疾病的發生發展， 例如通過產生ROS， 并且活化肝星狀細胞， 驅動纖維化的進展。髓細胞缺失的肥胖模型小鼠發生了不同程度的肝硬化， 與對照組相比， 對照組避免了肝炎癥浸潤和肝細胞胰島素抵抗[25]， IL-17A可刺激枯氏細胞產生大量細胞因子（如IL-6、TGF-beta、TNF-alpha）產生。體內IL-17激活枯氏細胞在各種肝臟疾病中都表現出明顯的作用， 如Con-A誘導的肝臟損傷的小鼠模型[26]中， 枯氏細胞IL-17RA表達上調， 而通過化學抑制劑（如gadolinium chloride）抑制枯氏細胞反而減弱肝損傷進展。IL-17A激活枯氏細胞促進了炎癥發展， 在缺血再灌注損傷小鼠模型中導致的肝內中性粒細胞聚集和肝損傷中可以觀察到[27]， 使膽管結扎的模型小鼠的肝纖維化加重。因此， IL-17在NAFLD病理過程中， 通過活化枯氏細胞而發揮著重要作用。

4. 4 NK細胞 NK細胞占到肝臟組織中淋巴細胞的1/3， 是肝臟IFN-gamma的主要生產者， 也是肝臟內源性的可致損傷、纖維化和肝再生的主要免疫細胞。在四氯化碳誘導肝損傷的模型小鼠， NK細胞通過直接殺死活化的肝星狀細胞或通過IFN-gamma抑制肝星狀細胞誘導的肝纖維化[28]。此外， NK細胞也可以產生IL-17A， IL-17A缺失后， NK細胞的功能受到抑制， 且可以誘導肝損傷， 在TLR-3誘導的肝炎模型中。肥胖可導致外周血中NK細胞減少或者是活性減弱。最新研究表明， 肝臟組織中NK細胞產生IFN-gamma， 可促使肝細胞死亡和促進NAFL進展到NASH過程[23]， 然而， 是否存在其他NK細胞亞型參與了這些病理過程， 還不確定， 有可能NK細胞在其中發揮著保護作用或促炎作用在NAFLD過程中。

NK細胞， 肝臟組織中主要的免疫細胞， 這些細胞可以相對固定地產生一類細胞因子， 如TNF-alpha、IFN-gamma和IL-17A， 在甲狀腺抗原刺激后產生， 或通過在枯氏細胞和肝臟細胞表面表達CD1d而實現[28]。NKT細胞成參與調節肝臟炎癥和纖維化反應， 在病毒性肝炎和自身免疫性肝病， 以及肝臟惡性腫瘤中已經找到證據。Yan等[13]利用Con-A誘導的肝臟損傷動物模型研究表明， NK細胞可促使IL-17A產生， 并激活枯氏細胞， 加速肝細胞損傷。

肝臟組織中數量最大的淋巴細胞就是T淋巴細胞， 經典的T細胞（CD4或CD8+）在維持肝臟正常功能起到核心作用， 尤其CD8 T細胞， Th1、Th2亞群， 調節T細胞和γδT細胞。然而， CD4 + T輔助亞型， 是產生IL-17的主要細胞。Th17功能參與調節多種人類肝臟疾病， 包括酒精性脂肪肝臟疾病、病毒性肝炎、肝細胞癌、原發性膽汁性肝硬化。T細胞通過STAT3信號通路激活， 可以促使Th17細胞水平增加和來自其他組織或細胞的IL-17生產[29]。

4. 5 中性粒細胞 中性粒細胞是肝細胞疾病重要的介質細胞， 中性粒細胞聚集， 可加速對肝細胞有損傷作用的細胞因子的產生并發揮作用， 如致肝局部缺血性損傷、內毒素血癥、敗血癥和酒精性肝炎， 也會產生ROS， 或釋放蛋白酶顆粒、髓過氧化物酶、組織蛋白酶， 這些物質可以改變肝臟細胞、內皮細胞、枯氏細胞和星狀細胞等細胞的功能而誘發炎癥、線粒體損傷、細胞壞死或死亡等。在NAFLD病生病理過程中， 中性粒浸潤成為NAFL和NASH最明顯的病理狀態特點[30]。IL-17的生物學作用表現為通過使中性粒細胞聚集并產生細胞因子， 諸如CXCL1， 造成肝細胞損傷和ROS（髓過氧化物酶）合成并釋放， 在肝臟局部缺血-再灌注損傷動物模型中已經證實[31]， 至少存在一個白細胞亞型， 可以表達IL-17RA和IL-17RC亞單位， 這些配體是中性粒細胞在促進肝臟細胞損傷的必要條件之一。這些數據表明， 非常有必要更深入的研究， 針對IL-17信號在NAFLD的病生病理中的作用。

5 討論

關于IL-17信號通路， 目前認為， 在NAFLD發病過程中， 過多的IL-17A直接作用于肝臟實質細胞和（或）免疫細胞， 通過放大作用， 最大化促炎趨化因子和細胞因子的作用， 導致免疫細胞浸潤和ROS的生產。

盡管近年來發表文獻數據結果， 已經表明IL-17信號通路在NAFLD發病機制中起著非常重要的作用。但是， 仍然有諸多疑惑有待更深層次的研究和數據支承。具體而言， 比如如何準確定義IL-17家族其他成員的的功能（如IL-17C、IL-17B、IL-17D和IL-17F）或與其相對應的信號受體（如IL-17RC、IL-17RB、IL-17RE）的作用機制的闡述， IL-17產生的個體位點的確認， 主要的產生細胞群的組織分布， IL-17家族受體表達細胞群， 以及NAFLD組織中免疫細胞浸潤的具體機制， 腸道微生物微環境中IL-17信號通路中的激活機制等。更重要的是， 要完成這樣的研究， 需要借助于其他科學知識和大分子研究的新技術， 如條件基因敲除， 轉基因小鼠及細胞系的培育， 高效且明確的中和抗體的制備和特定化學抑制劑的應用等。人工基因突變的技術， 對IL-17信號通路（如關鍵的因子， IL-17F、IL-17RA、IL-17RC）以及和Th17效應子（如STAT3、TYK2、IL-12B、IL-12RB、DECTIN1、CARD9、STAT1、AIRE、ACT等）的機理或功

能逐漸明確， 有望成成為新的治療新靶點[32]。比如利用IL-17A或IL-17RA特定抗體（Ixekizumab、Secukinumab和Brodalumab）治療牛皮癬、牛皮癬關節炎、類風濕性關節炎和強直性脊柱炎， 已經進入到最后階段的臨床試驗和標準治療二期試驗， 試驗結果是安全和有效的。值得注意的是， 如果能在細胞和分子機制水平有針對性地對IL-17信號通路在NAFLD發生發展作更充實的研究， 那么NAFLD的預防就指日可待了。

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[收稿日期：2018-01-30]