淺析藥物劑型轉換發明的創造性判斷

鄭希元 李海霞

近年來，國內外的制藥企業爭相申報了大量有關于藥物劑型的專利申請。這類專利申請主要可分為兩種類型：第一種是簡單替換常規藥用輔料，即對某已知藥物進行簡單的劑型改造。例如將片劑轉變為膠囊，將注射劑轉變為粉針劑，將丸劑轉變為口服液等，目的僅僅是為了增加患者對于藥品類型的選擇，并獲得改變后劑型本身所固有的優點，專利申請人通常不會將該常規藥用輔料限定在權利要求中。第二種是有目的地選擇特定藥用輔料，即改進已有劑型的處方或將其改造為新劑型。目的是為了解決現有處方或劑型存在的某些技術問題，如提高生物利用度、穩定性、療效及減少毒副作用等等，專利申請人通常會將該特定藥用輔料限定在權利要求中。

目前在中國的專利審查實踐中，對于藥物劑型轉換發明的創造性判斷，通常采用以下判斷標準：如果發明申請請求保護的藥物組合物制劑與現有技術的技術方案相比，區別僅在于劑型的改變，其優于現有技術的效果是該類劑型本身所固有的，且本領域技術人員制備該制劑沒有技術困難，則該藥物組合物制劑是顯而易見的，不具備創造性。[1]

本文通過對三個實際案例的分析，對藥物劑型轉變的創造性判斷標準進行深入的解析和說明。

案例一：注射液轉變成凍干粉針劑

【名稱】無效宣告請求審查決定（第WX13268號）[2]

授權專利“注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂凍干粉針劑及其生產方法”（專利權人：胡小泉，申請日：2004.07.21，專利號：ZL 200410024515.1，授權公告號：CN1284525C）的權利要求2為：“2、一種注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂凍干粉針劑，其特征是：由三磷酸腺苷二鈉與氯化鎂組成，二者的重量比為100毫克比32毫克。”

關于創造性，無效請求人衣連明提交的證據1[《國家藥品標準》（化學藥品地方標準上升國家標準第九冊），國家藥典委員會編，2002年]，公開了三磷酸腺苷二鈉和氯化鎂注射液的分裝產品，其混合溶液在臨用前即配即用，三磷酸腺苷二鈉和氯化鎂活性成分的重量混合比為100：32。同時，無效請求人山東特利爾營銷策劃有限公司醫藥分公司提交的證據6（《藥劑學》（第四版），畢殿洲主編，人民衛生出版社，1999年），教導了“凡是在水溶液中不穩定的藥物如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫用酶制劑（胰蛋白酶類輔酶）及血漿等生物制劑均需制成注射用無菌粉末”，且提供了現有的制備注射用凍干粉針劑的技術。

按照創造性的“三步法”判斷步驟，將證據1作為最接近的現有技術，將權利要求2的產品和證據1公開的產品進行比較，二者的活性成分均為三磷酸腺苷二鈉和氯化鎂，活性成分的重量比均為100：32，區別僅在于：權利要求2的劑型是活性成分混合的凍干粉針劑，而證據1中公開的是活性成分分裝的注射液。根據上述區別特征可以確定，本專利權利要求2實際解決的技術問題是如何提高注射用三磷酸腺苷二鈉和氯化鎂復方制劑的穩定性。

對于該區別特征，本領域技術人員公知，出于制備和使用方便的考慮，組成復方制劑的多種活性成分應當盡量混合于同一單元制劑之中，證據1中公開的制劑形式，反映出三磷酸腺苷二鈉和氯化鎂混合溶液長時間混合存放后兩種活性成分之間可能發生物理、化學反應，從而導致藥品不穩定。基于這一技術問題，本領域技術人員有動機改良現有技術的劑型，以解決上述混合溶液在貯存期間活性成分在水溶液中穩定性差的問題。

注射液和凍干粉針劑同屬制藥領域的常規劑型，由注射液制備凍干粉針劑，屬于簡單的劑型改造。按照上文提及的藥物劑型轉換發明的創造性判斷，權利要求2的藥物制劑與現有技術相比，區別僅在于將分裝的注射液轉變為混合的凍干粉針劑，該技術方案優于現有技術的效果是提高三磷酸腺苷二鈉和氯化鎂復方制劑的穩定性，此效果是凍干粉針劑本身所固有的優點，且根據證據6的公開內容可以推知，本領域技術人員制備凍干粉針劑不存在技術困難，因此，權利要求2的藥物制劑是顯而易見的，不具有創造性。

最終，專利復審委員會作出包括權利要求2在內的所有權利要求全部無效的審查決定。

案例二 膠囊劑型轉變為壓制片速釋劑型

【名稱】中國專利申請（申請公布號 CN102946869A）[3]

專利申請“γ-羥基丁酸的速釋制劑及劑型”（申請人：爵士制藥有限公司，申請日：2010.05.04，申請公布號：CN102946869A），在答復第一次審查意見通知書時，提交的修改后的權利要求1為：“1、用于GHB口服遞送的壓制片速釋劑型，所述速釋劑型包含：速釋制劑，所述速釋制劑含有GHB的藥學上可接受的鹽，所述鹽的量按重量計為速釋制劑的至少70%；且其中所述速釋劑型在給藥后少于一小時的期限內釋放至少90%的包含于其中的GHB鹽。”

審查員在第二次審查意見通知書中指出：對比文件1（US20060210630A1，2006.09.21）公開了用于GHB口服遞送的速釋劑型，包含一個速釋的核和包衣，其中GHB的重量為40-99%，口服速釋劑可以是由1 g速釋核芯以微丸的形式填充的膠囊；超過90%的GHB在1小時內被釋放。權利要求1與對比文件1公開的內容相比，區別技術特征在于：具體的劑型不同。基于上述區別技術特征，本發明所要解決的技術問題是如何制備一種具有類似效果的壓制片。

對比文件2（US4983632A，1991.01.08）公開了包含羥丁酸鈉、微晶纖維素、硬脂酸鎂的片劑，即對比文件2給出了可以將羥丁酸鈉制備成片劑的技術啟示。對于本領域技術人員來說，膠囊、壓制片都是本領域的常規劑型，所屬領域技術人員根據對比文件1和2公開的內容，容易想到將以微丸形式裝入膠囊的羥丁酸鈉替換成羥丁酸鈉片劑，上述簡單的劑型轉換不需要創造性的勞動即可實現。因此，權利要求1請求保護的技術方案不具備創造性，不符合《專利法》第22條第3款的規定。

針對審查員第二次審查意見通知書，申請人將權利要求1修改為：“1、用于GHB口服遞送的壓制片速釋劑型，所述速釋劑型包含：速釋制劑，所述速釋制劑含有GHB的藥學上可接受的鹽，所述鹽的量按重量計為速釋制劑的至少70%；至少一種粘合劑，所述粘合劑的量按重量計為約1-5%；至少一種潤滑劑，所述潤滑劑的量按重量計為約1-5%；且其中所述速釋劑型在給藥后少于一小時的期限內釋放至少90%的包含于其中的GHB鹽。”

申請人同時進行了如下意見陳述（注：由于無法檢索到申請人向國家知識產權局提交的意見陳述的具體內容，以下所引內容為其歐洲同族EP2566462A1的爭辯意見）[4]：GHB具有高度水溶性、吸濕性、強堿性，半衰期短（約45分鐘），并具有較高的臨床有效劑量（2.25克至4.5克的劑量誘導約2至3小時的睡眠）。雖然其具有高度水溶性，但當其與普通賦形劑配制為片劑時，GHB表現出較差的溶出性。由于這些獨特的性質，難以將GHB配制成片劑劑型。盡管有這些挑戰，但申請人已經成功地配制了壓制片速釋劑型，其為促進治療有效劑量的施用提供了所需的高填充的GHB鹽。

盡管對比文件1教導了可以通過制粒技術制備填充到膠囊中的用于口服遞送的粒料，從而形成（pH敏感控釋顆粒的）速釋核芯的制劑，但是對比文件1并沒有公開如權利要求1中所述的速釋壓縮片劑。

對比文件2未能彌補對比文件1的缺陷。對比文件2描述了包含羥丁酸鈉的泡騰片劑。對于本領域技術人員來說，很明顯泡騰片劑不同于壓制片速釋劑型。泡騰片劑應當加入至水或溶液中，且當泡騰片劑溶解成溶液時釋放CO2。因此，給藥前需要將藥物溶解在溶液中。對比文件2中沒有任何內容教導或暗示用于口服遞送的壓制片速釋劑型中的GHB。事實上，對比文件2進一步支持對比文件1的教導，即高劑量的GHB應該作為液體給藥。因此，所引用的現有技術以及公知常識教導遠離所要求保護的主題。

之后，審查員在第三、四次審查意見通知書中指出：權利要求1請求保護的范圍過寬，得不到說明書的支持，不符合《專利法》第26條第4款的規定。

為此，申請人將權利要求1修改為：“1、用于γ-羥基丁酸的藥學上可接受的鹽口服遞送的壓制片速釋劑型，所述速釋劑型包含：速釋制劑，所述速釋制劑含有γ-羥基丁酸的藥學上可接受的鹽，所述鹽的量按重量計為速釋制劑的至少70%；至少一種粘合劑，所述粘合劑的量按重量計為約1-5%；至少一種潤滑劑，所述潤滑劑的量按重量計為約1-2.5%；其中所述粘合劑是羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉、聚維酮和聚乙烯醇中的至少一種；所述潤滑劑是硬脂酸、硬脂酸鎂和硬脂酰醇富馬酸鈉中的至少一種；且其中所述速釋劑型在給藥后少于一小時的期限內釋放至少90%的包含于其中的γ-羥基丁酸鹽。”

最終國家知識產權局對包括權利要求1的該專利申請作出授予專利權的決定。

案例三 常規輔料的“非常規”組合

【名稱】浙江維康藥業有限公司與懷化正好制藥有限公司關于“一種藥物金剛藤微丸及其制備方法”專利權無效的行政糾紛案[5]

授權專利“一種藥物金剛藤微丸及其制備方法”（專利權人：懷化正好制藥有限公司，申請日：2005.07.01，專利號：ZL 200510080293.X，授權公告號：CN100500195C）的權利要求1為：“1、一種藥物微丸，其特征在于該藥物微丸是由下述重量份的原料制成的：金剛藤干浸膏45-150重量份、微晶纖維素50-90重量份、交聯聚維酮5-15重量份。”

關于創造性，無效請求人浙江維康藥業有限公司提交的證據1（CN1562249A，2005.01.12）公開了一種金剛藤分散片，其制備方法包括：（1）取金剛藤藥材凈選，……，濃縮成稠膏、或干燥成干浸膏；（2）加入輔料制粒；a、制粒輔料是：乳糖、硫酸鈣、甘露醇、木糖醇、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、羧甲淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉中一種或多種的不同組合；b、制粒粘合劑為：聚維酮K30的乙醇及水溶液；混合均勻，制粒、干燥。

本專利權利要求1與證據1的區別在于：（1）劑型不同。權利要求1限定金剛藤藥物劑型為微丸，證據1則為分散片；（2）證據1僅公開了微晶纖維素和交聯聚維酮可以在制備金剛藤分散片時作為輔料，本專利權利要求1則具體選用微晶纖維素為稀釋劑，交聯聚維酮為崩解劑，并限定了所述藥物微丸中各原料成分的重量配比。根據上述區別特征可知，本專利所欲解決的技術問題，是提供一種以權利要求1所述原料和配比制得的不同于現有藥物劑型的金剛藤微丸。

無效請求人提交的證據2（《藥劑學》，中國醫藥科技出版社，2000年4月）在“微丸的輔料”部分公開了：用于微丸芯的輔料主要有稀釋劑和粘合劑，薄膜衣的輔料有成膜材料、增塑劑，有的還需加入一定量的致孔劑、潤滑劑和表面活性劑。常用作微丸丸芯或包衣的輔料有蔗糖、淀粉、糊精、蜂瞄、脂肪酸、聚維酮、甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂等，常用微丸膜包衣的致孔劑有甘油、乙二酵、微晶纖維素、糖類、羧甲基纖維素、碳酸鹽、碳酸氫鹽等。在片劑“填充劑”部分公開了微晶纖維素可用作稀釋劑，交聯聚維酮可用作崩解劑。

關于此案，國家知識產權局專利復審委員會以及一審、二審法院均認為：根據上述內容可知，證據2僅公開了微晶纖維素可以用作微丸膜包衣的致孔劑，而非用作微丸丸芯輔料，亦非用作稀釋劑；用作微丸丸芯輔料的是聚維酮，而非交聯聚維酮。證據2還公開了在制備片劑時，微晶纖維素可以用作稀釋劑，交聯聚維酮可以用作崩解劑。但綜合上述信息可知，證據2并未公開在制備微丸時，可以將微晶纖維素和交聯聚維酮用作微丸丸芯輔料，也沒有公開微晶纖維素、交聯聚維酮與金剛藤干浸膏混合時的重量配比。無論是證據1還是證據2，均未公開可以將微晶纖維素和交聯聚維酮組合在一起，且分別用作制備金剛藤微丸的稀釋劑和崩解劑。盡管微晶纖維素和交聯聚維酮是制藥領域的常規輔料，但本領域技術人員基于其技術能力同樣能夠知曉，稀釋劑并不僅限于微晶纖維素，崩解劑亦不僅限于交聯聚維酮，并且知曉即便是同一種輔料，亦可能在不同藥物劑型中發揮不同的藥理作用。如果需要在藥物制備中使用到稀釋劑和崩解劑，本領域技術人員并不會當然地想到選擇微晶纖維素和交聯聚維酮。因此，在判斷藥物組合物相對于現有技術是否具備創造性時，不能僅以其中輔料為常規輔料即認為該組合物不具備創造性，也不能在沒有證據支持的情況下，即當然地認為某種藥物劑型所使用的輔料能夠被毫無障礙地應用于另一種藥物劑型之中，并取得相應的技術效果。證據1和證據2也沒有給出將微晶纖維素、交聯聚維酮與金剛藤干浸膏以本專利權利要求1所述重量配比進行混合，用以制備金剛藤微丸的技術啟示。同樣基于制藥領域實驗性學科特點的考慮，相關發明尤其是涉及到對數值范圍的選擇，往往需要實驗數據予以支持，相應地就需要進行大量科學實驗對相關數據進行驗證。故本專利權利要求1相對于證據1和證據2的結合具備創造性，符合《專利法》第二十二條第三款的規定。

最終專利復審委員會作出包括權利要求1在內的所有權利要求全部有效的審查決定，一審、二審法院維持了國家知識產權局專利復審委員會所作的無效宣告請求的審查決定。

分析與啟示：解讀藥物劑型轉變的創造性判斷

生物醫藥研發具有準入門檻高、研發投入大、周期長、高風險高回報等特點。在藥物研發過程中，專利需并行甚至先行，藥物核心專利的申請時間通常都早于藥物上市時間。然而，由于發明專利保護期限為專利申請提交之日起20年，因此，即便是重磅炸彈藥物，無論其市場銷售如何強勁、生命周期如何頑強，終歸會因為失去核心專利的保護，而淪為眾多國內外生物醫藥公司競相追逐仿制的目標。因此，如何延長藥物的專利保護期、形成并加固專利堡壘、構建專利網絡，以實現知識產權保護的價值最大化，也成為每個享有專利權的生物醫藥公司關注的重點。

藥物通常先以標準的片劑、膠囊或者注射劑形式上市，但是隨著藥物核心專利接近20年的發明專利保護期限，生物醫藥公司通常會尋求開發出新的劑型，以滿足不同市場和不同患者人群的需求。對現有藥物進行劑型改良，比如將普通劑型（例如片劑、膠囊、丸劑等等）轉變為高端劑型，如緩控釋制劑、皮下植入劑、納米混懸劑等，然后針對新劑型進行工藝的二次開發，并申請專利，可有效拓展現有藥物的使用范圍，延長專利保護期。例如葛蘭素史克（GSK）的原研藥鹽酸羅匹尼羅，在片劑專利期滿后的2008年，GSK推出羅匹尼羅緩釋片，繼續占領帕金森病藥物市場，而鹽酸羅匹尼羅緩釋片在中國的授權專利CN1198598于2021年4月才到期。[6]

市場上的許多藥物雖然具有較好的藥理活性，但是它們的藥代動力學性質并不十分理想，穩定性欠佳，制備上也具有較大難度。這些性質為后續藥物的性質改善提供了較大的空間。生物醫藥公司可以在原有研發藥物的基礎上，對藥物的劑型進行拓展，加大專利布局范圍，延長原有藥物的專利保護期，在有效鞏固原有市場地位的同時開發新的潛在市場。

關于藥物劑型轉變的創造性，如果申請保護的劑型相比于現有技術的區別特征僅為不同的劑型，而該不同的劑型僅僅是從一種劑型到另一種劑型的簡單轉變，甚至有時是為了避免現有劑型專利權人的侵權追究而進行的專利申請，只是將顯性的同種劑型侵權轉變成隱性的異種劑型侵權，并沒有在顯著提高療效、減少毒副作用、增加新的適應癥等任何一方面有所突破，產生的效果也僅僅是該劑型本身所固有的優點，則不應當認定申請保護的劑型具有創造性。例如在案例一中，申請人將注射液轉變成凍干粉針劑，申請保護的劑型優于現有技術的效果是提高三磷酸腺苷二鈉和氯化鎂復方制劑的穩定性，然而該效果是凍干粉針劑本身所固有的優點，因此該申請保護的劑型不具有創造性。

如果申請保護的劑型相比于現有技術的區別特征僅為不同的劑型，但是申請保護的劑型產生了該劑型本身所固有的優點之外的效果，或者現有技術制備該劑型存在著技術困難，則應當認定申請保護的劑型具有創造性。例如在案例二中，申請人在膠囊劑型轉變為壓制片速釋劑型的過程中，通過加入特定的藥用輔料如特定的粘合劑和潤滑劑，使片劑的溶出性顯著增加，從而改變了片劑本身所具有的較差溶出性的特征；申請保護的劑型產生了該劑型本身所固有的優點之外的效果，因此該申請保護的劑型具有創造性。而在案例三中，雖然微晶纖維素和交聯聚維酮是制藥領域的常規藥用輔料，但是現有技術并沒有給出可以將微晶纖維素和交聯聚維酮用作微丸丸芯輔料的技術啟示，不能僅以其中的藥用輔料為常規輔料便認為申請保護的劑型不具備創造性，也不能在沒有證據支持的情況下，即當然地認為某種藥物劑型所使用的藥物輔料能夠被毫無障礙地應用于另一種藥物劑型之中，并取得相應的技術效果；現有技術在制備申請保護的劑型時存在著技術困難，因此該申請保護的劑型具有創造性。

本文通過對藥物劑型轉變的創造性判斷標準進行重點解讀，以期為我國生物醫藥公司的專利布局和專利穩定性維護提供借鑒。