血清同型半胱氨酸的研究現狀及應用價值

鄒光美,黃朝任

（1.玉林市第一人民醫院檢驗科，廣西 玉林 537000；2.玉林市中醫院檢驗科，廣西 玉林 537000）

隨著各種疾病發病率的增加,有預測價值的檢驗指標越來越受到臨床醫生的關注。同型半胱氨酸已被研究證實作為與心腦血管疾病密切相關獨立危險因素，在動脈粥樣硬化的形成和發展中密切相關。同時也與高血壓、糖尿病、腫瘤及其他疾病有一定的關系，因此同型半胱氨酸成為研究熱點，近年來也被廣泛應用于臨床與各種研究。

1 同型半胱氨酸的生理及生化特性

同型半胱氨酸（Homocysteine，HCY）即2-氨基-4-巰基丁酸，是一種非蛋白質含硫蛋氨酸代謝的氨基酸產物，在其結構中半胱氨酸旁鏈的硫醇基（-SH）前額外包含一個的亞甲基（-CH2-）。人體內的HCY主要來源于飲食攝取的蛋氨酸，其代謝主要有兩條途徑：一條途徑為蛋氨酸合成酶的作用下通過再甲基化途徑生成甲硫氨酸，另外一條途徑在胱硫醚β-合成酶作用下需要Vit B6為輔助因子協同，與絲氨酸結合生成胱硫醚[1]。同型半胱氨酸同時也是一種血管損傷性氨基酸，其中10%～20%是以同型半胱氨酸二聚體或者與其他的巰基（如同型半胱氨酸-半胱氨酸二硫化合物）相結合，70%同型半胱氨酸（HCY）由腎臟排出。以上兩條代謝途徑任何原因引起其障礙均可導致體內HCY升高[2]。

2 同型半胱氨酸與心腦血管疾病臨床應用

心血管疾病是涉及循環系統的疾病，其中包括心臟、動脈、靜脈、微血管等，一般與動脈硬化有關，臨床上可以分為急性和慢性，是導致全球死亡的主要原因。1969年，Mccully等研究學者在實驗室里首先發現高同型半胱氨酸血癥（Hyperhomocysteinemia，HHCY）與動脈粥樣硬化、血栓形成等的關系，同時提出了HHCY可能引起動脈粥樣硬化性相關疾病的假說[3]。高水平的HCY水平已被公認為是一種新興的心血管疾病的危險因素，高血漿水平的這種氨基酸與動脈粥樣硬化性疾病的風險增加相關。目前，關于降低HCY是否能減少腦血管病發病率的問題仍存在爭議。

2.1 與腦卒中的的臨床應用 Kwon等[4]研究共有396例患者，結果顯示升高HCY水平，使急性缺血性中風患病風險最終趨于增加，因此，HCY水平可能是有價值的急性腦卒中患者預后的預測指標。Ji等[5]采用前瞻性隊列研究，該研究收集2008～2013年間，河南省腦卒中登記處的急性缺血性中風1 342例患者的基線資料和血液樣本并隨訪12個月，該研究結果表明HCY水平是嚴重的神經系統損害的獨立危險因素，HCY高水平的可以預測嚴重的神經功能障礙和中風復發等。Zhi等[6]研究入院治療急性缺血性腦卒中3 799例，患者隨訪48個月結果同樣表明，在急性期缺血性卒中總HCY水平升高可預測死亡率，尤其是在與大血管動脈粥樣硬化亞型腦卒中患者。謝氏[7]研究以2013年10月～2014年2月昆山市第一人民醫院神經內科收治的386例腦卒中患者作為研究對象，與Zhi等研究結果一致。He等[8]利用PubMed和EMBASE數據庫進行檢索發表于2013年4月前相關研究的薈萃分析，HCY水平升高與不同類型的中風的風險選擇其中包括九個研究組成的13 284名參與者，該薈萃分析表明，血漿HCY水平升高與缺血性中風和中風復發風險增加有關，但與出血性卒中無明顯關聯。

2.2 與腦梗死的臨床應用 Fu等[9]根據嚴格的納入和排除標準的進行了對13項符合的研究進行薈萃分析，包括1 206例患者和1 202名健康對照者，研究表明，腦梗死患者血清HCY水平明顯高于正常對照組，該薈萃分析顯示血清HCY水平與腦梗死的發病密切相關，提示血清HCY水平可能是用于腦梗死早期診斷和治療一個重要的生物標志物，高HCY血癥為腦梗死的獨立危險因素。瞿氏[10]等研究來自上海市292例腦梗死患者、80名健康體檢者，其研究結果與Fu等相一致。Zhang等[11]研究結果表明，HCY是在中國人口發展為急性腦梗死患者的重要因素，同時血漿HCY濃度與復發性腦梗死關系的密切相關。Wu等[12]研究共有78例急性腦梗死患者，結果表明血漿HCY水平與頸動脈斑塊形成頻率的增加相關，特別與顱內動脈狹窄的程度有關，血漿HCY水平升高與發生急性腦梗死患者增加頸動脈病變有顯著的關系。

2.3 與動脈粥樣硬化的的臨床應用 HCY已被公認為過去五年作為動脈粥樣硬化的危險因素。高同型半胱氨酸研究發現動脈硬化斑塊發生在高胱氨酸尿癥，可由胱硫醚合成酶、蛋氨酸合成酶或亞甲基四氫葉酸還原酶缺陷引起。代謝和營養異常導致的血漿同型半胱氨酸濃度升高也可導致動脈粥樣硬化，但在一般人群中沒有這些罕見的酶異常[13]。在許多研究數據可以合理地推斷出HCY似乎是動脈硬化的連續從亞臨床到臨床疾病一個獨立的危險因素，為了降低HCY水平的策略，已被證明是減少動脈粥樣硬化血栓形成事件的發生率[14]。邵氏[15]等研究顯示血清HCY水平高低與頸動脈粥樣硬化程度呈正相關,血清HCY水平越高,頸動脈粥樣硬化斑塊、狹窄越嚴重。但是另外一些臨床試驗證明，服用葉酸和維生素B6或B12，即使可降低高同型半胱氨酸水平，也可能無法降低動脈粥樣硬化和心血管事件的發生[16]。

2.4 與心肌梗死的臨床應用 Akyurek等[17]研究表明，在無任何危險因素急性心肌梗死患者中HCY水平明顯增高，結果認為HCY水平可能是心肌梗死患者的獨立危險及致病因素。周氏等[18]研究50例心肌梗死患者，63例健康對照者的一項病例對照研究結果與Akyurek等的相一致。Noichri等[19]研究結果表明，高同型半胱氨酸血癥紅細胞過氧化氫酶活性下降，參與相關心肌缺血的再灌注。高同型半胱氨酸血癥可增加心肌功能障礙尤其是在活性氧化物引起缺血再灌注的損傷。Alam等[20]研究的主要發現是血清HCY水平與急性心肌梗死患者血清心肌肌鈣蛋白I的正相關關系。所以聯合檢測血清HCY與增加心肌損傷的血清心肌肌鈣蛋白I水平是診斷急性心肌梗死患者敏感指標。

2.5 與老年癡呆、帕金森病等認知功能障礙疾病的的臨床應用 在最近幾年，有越來越多研究學者熱衷于探討HCY與認知障礙之間的因果關系。高HCY水平正日益被視為與年齡有關的各種類型認知功能障礙如老年癡呆、帕金森病等一個危險因素。Moustafa AA等[21]研究發現，HCY可引發氧化應激，誘導細胞凋亡，引起線粒體功能障礙，導致血管損傷。血漿HCY水平升高也可能引起情感障礙和精神分裂癥患者認知障礙。Jiang等[22]研究表明，高HCY水平可能與認知功能受損相關，但對非癡呆血管性認知功能障礙（VCIND）患者血漿總HCY水平目前的研究是有限的，與認知功能的機制尚不清楚。另外有研究表明，服用葉酸和維生素能夠降低血清HCY水平和對抗一些機制有利于神經變性損傷，如輕度認知障礙和癡呆或帕金森病，因此預防性治療與葉酸和維生素B6或B12可降低HCY濃度并能預防或延緩認知衰退[16]。

3 同型半胱氨酸與高血壓的臨床應用

Han等[23]一項以人群為基礎的前瞻性的隊列研究，501例原發性高血壓患者中，平均接受2.5年的葉酸補充，研究表明高血壓患者高同型半胱氨酸血癥有明顯相關的風險，通過補充葉酸可有效降低HCY水平。Sun等[24]研究共調查原發性高血壓患者165例，結果顯示高同型半胱氨酸血癥可能在高血壓的發生發展中起重要作用。Wang等[25]前瞻性隊列研究，所有的招募參與者是來自中國深圳的60個社區，結果表明同型半胱氨酸可能增加高血壓病患者尤其是女性的易感性。

4 同型半胱氨酸與糖尿病的臨床應用

Mao S等[26]學者檢索了PubMed，EMBASE和Cochrane數據庫從1990年1月～2013年10月確定符合預定標準的七項研究進行的一項薈萃分析，結果分析表明，血漿HCY的地位隨著糖尿病腎病的風險和嚴重程度相關，高同型半胱氨酸血癥是糖尿病患者出現腎損傷的危險因素，可作為糖尿病腎病病情監測的一項有效指標，應建議經常監測和早期干預。崔氏[27]研究吉林大學第三臨床醫學院內分泌科2013年5月～2014年1月明確診斷為2型糖尿病患者100例，其結果與Mao S等的相一致。Ebesunun MO等[28]研究70名2型糖尿病病例，結果顯示高同型半胱氨酸血癥可能是參與胰島素抵抗的發展，2型糖尿病的血漿總HCY濃度增高可使糖尿病患者并發心血管事件的風險增加，是早發心血管事件的危險因素。Sudabeh等[29]學者的這項研究是在德黑蘭大學醫學科學研究中心進行,隨機抽取52例妊娠期糖尿病女性作為病例組和51例非妊娠期糖尿病女性作為對照組，結果分析表明在妊娠期糖尿病組中血清HCY水平有明顯升高的趨勢，但HCY水平與妊娠期糖尿病顯著相關的研究，仍需要進一步增加研究的樣本量。

5 同型半胱氨酸與腫瘤、其他疾病相關的臨床應用

此外研究還發現同型半胱氨酸水平異常與宮頸癌、乳腺癌、胃癌等多種惡性癌癥的患病風險有一定的相關性。其他疾病如肝臟疾病如酒精性肝炎、肝硬化，深靜脈血栓形成、復發性流產、肺動脈高壓、早期腎損傷及骨折愈合等均有學者進行相關研究，結果表明HCY的濃度可以作為預測或輔助診斷的指標。

6 展望

綜上所述，血清同型半胱氨酸可能與多種疾病的發病相關，通過人為調節和降低HCY的濃度，可以有效地預防或降低多種疾病發生的危險性。但由于疾病病因及機制的復雜性，部分研究受地域、人種和研究設計等的差異影響，存在研究結論尚不一致，甚至相反。今后還需更深入、廣泛的研究以更全面地了解HCY確切的致病機制以及對預后的判斷價值，為相關疾病的防治提供更多，更有效的新的思路。

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