早產兒呼吸暫停的藥物干預與管理

龍小紅，龍文香，周福根

（江西省吉安市婦幼保健院，江西 吉安 343000）

早產兒呼吸暫停（AOP）指早產兒呼吸停止時間超過20 s，或不足20 s但氧飽和度下降至85%及以下持續超4 s伴或不伴心率低于100次/min超4 s[1-2]，常見的臨床表現為皮膚蒼白或紫紺、肌張力下降、心動過緩[3]。若呼吸暫停反復發作，會直接導致腦部缺氧出現不可逆的腦損傷，影響預后效果，嚴重時危及生命。呼吸暫停的發生與胎齡、出生體質量、遺傳因素[4]、麻醉性藥物[5]等相關，胎齡越短、出生體質量越低的新生兒呼吸暫停的發生率越高，胎齡26～27周的早產兒AOP的發生率為78%，出生體質量＜1 000 g的新生兒AOP的發生率為84%[6]。目前針對AOP的治療方式較多，通過體位干預、溫度干預、供氧、觸覺刺激、嗅覺刺激等來預防AOP的發生，通過咖啡因、茶堿、輔助通氣來進行治療?，F重點就AOP的藥物干預及臨床管理進行探討。

1 早產兒呼吸暫停的病因

新生兒在母體時的調節呼吸的反射就已發育成熟，能夠根據體內的CO2的濃度來自我呼吸的頻率、深度，但早產兒對CO2的濃度的敏感度較弱，對高碳酸血癥的反應多為延長呼氣時間，而非加快呼吸頻率來增加潮氣量，導致每分鐘通氣量下降，產生AOP[7]，臨床呼吸暫停主要分為原發性及繼發性，具體如下。

1.1 原發性呼吸暫停 新生兒呼吸中樞需至矯正胎齡43～44周時才發育成熟[8]，早產兒的呼吸中樞發育不全，容易出現通氣調控障礙發生呼吸暫停。

1.2 繼發性呼吸暫停 多由各種疾病并發導致，如呼吸系統疾病、消化系統疾病、血液系統疾病、心血管系統疾病、感染、創傷等，足月兒較早產兒更為多見。

2 早產兒呼吸暫停的藥物治療

AOP的臨床用藥多為甲基黃嘌呤類藥物，多沙普侖和納洛酮也有使用，除卻這類藥物用于呼吸暫停的治療外，若為繼發性呼吸暫停，還需要積極對癥用藥治療原發病，如抗反流藥物、芳香藥物等。

2.1 甲基黃嘌呤類藥物 于1973年出現了甲基黃嘌呤治療早產兒呼吸暫停的首例報告[9]，是目前AOP的主要用藥，作用于呼吸中樞，增強其對CO2的敏感度，解除呼吸抑制，增加分鐘通氣量，包括咖啡因、氨茶堿、茶堿。

2.1.1 咖啡因 于1999年被美國FDA批準用于28～33周AOP的短期應用[10]，在我國的臨床研究應用近年來逐漸增多，能夠有效刺激呼吸中樞與中樞神經系統。目前臨床使用的多為枸緣酸咖啡因，咖啡因有效成分含量在50%左右，血漿半衰期為100 h，1天靜脈滴注給藥1次即可，口服給藥的有效利用率較高，治療血藥濃度為5～10μg/ml，給藥半小時可達有效血藥濃度5～20μg/ml[11]，超過50mg/kg時會出現毒性反應，主要表現為降低腦部及腸系膜的血液流速。

2.1.2 氨茶堿 為我國近年來AOP的一線用藥，這可能與枸緣酸咖啡因在2013年才在我國上市有關。與咖啡因相較，氨茶堿的不良發反應發生率較高[12]，其血漿半衰期為30 h，靜注給藥，首次給藥量控制在5～7mg/kg，一般12 h給藥一次，間斷給藥量為1.5～2mg/kg，血藥濃度一般控制在7～12μg/ml。其常見的不良反應有：心率加快、易激惹、喂養不耐受、脫水、降低腦血流等，血藥濃度過高易導致患兒抽搐。

2.1.3 茶堿 其濃度為氨茶堿的1.3倍左右，其口服給藥的利用率在80%左右，因而其口服給藥量與靜注氨茶堿給藥量相同。但其有效濃度與毒性濃度接近，因而不良反應的發生率較高，對消化系統、泌尿系統都有影響，在臨床診療中較少使用。

2.2 多沙普倫與甲基黃嘌呤類作用相似，需要較大劑量才能對呼吸中樞產生影響，從而增加潮氣量及分鐘通氣量，也因此不良反應較多，對消化系統、心血管系統等均有影響，且易致使患兒哭鬧煩躁，神經系統的預后效果也欠佳，多沙普倫注射液中含有苯甲乙醇易引起代謝性酸中毒及Q-T間期延長[13]，因此臨床就多沙普倫的使用仍存在許多爭議。

2.3 納洛酮屬阿片類受體拮抗劑，在我國較多將其用于早產兒呼吸暫停的管理。呼吸暫停導致腦組織缺氧，會促進機體釋放內源性阿片類物質，而納洛酮能夠拮抗阻斷β內啡肽對呼吸循環系統的抑制作用，臨床用于母體分娩前用過麻醉劑導致的新生兒呼吸暫停，在我國氨茶堿使用效果不佳時也會考慮用納洛酮靜脈滴注給藥治療呼吸暫停，但其對AOP的預防沒有效果，因為有研究顯示，AOP會致使患兒體內β內啡肽水平升高，但用納洛酮治療前后β內啡肽的水平比較差異無統計學意義[14]。

3 早產兒呼吸暫停的管理

3.1 體位干預 早產兒采用俯臥位能夠減少AOP的發生，呼吸時胸腹的運動協調性較好，同時能夠有效降低胃食管反流的發生，促進胃腸蠕動，利于食物的消化吸收。國外一些文獻也顯示，幫助患者采取俯臥位，能夠增強胸腹呼吸運動的協調性，穩定胸壁，從而降低AOP的發生[15]。

3.2 環境干預 保持暖箱的溫度恒定，盡量較少波動以免刺激AOP的發生，溫度過低會減慢血液流速及機體代謝能力，但過高會引起呼吸頻率異常。研究發現，略低于中性體溫的暖箱溫度能夠較少AOP的發生[16]。

3.3 保持氣道通暢、供氧 AOP的發生也與上呼吸道受阻有關，鼻胃管會增加50%的上氣道阻力[17]，因此在臨床診療中鼻胃管較少使用，多采用口胃管來減少上呼吸道阻力。采用小兒空氧混合儀供氧，能夠降低AOP發生時腦組織及器官因缺氧導致的不可逆損傷。

3.4 感覺刺激 如彈足底、芳香藥物刺激嗅覺，能夠增加機體對外界刺激而做出的興奮反應，緩解AOP。

3.5 抗反流藥物 一些較新的研究不支持胃食管反流導致AOP的說法，因新生兒胃食管反流極為普遍，有文獻顯示，有4.5%的AOP與胃食管反流有關[18]，若患兒因嘔吐、溢奶等胃食管返流癥，導致吸入、口唇發紺時，要利用抗反流藥物來預防AOP的發生。

3.6 日常監護 胎齡較小，出生體質量較低的早產兒發生AOP的可能性較高，需要利用心電監護、脈搏氧飽和度監護設備來實時監測患者體征。

4 討論

早產兒呼吸暫停發病率較高，且與胎齡及出生體質量呈反比，會導致早產兒因有效呼吸不足，缺氧致使低氧血癥，最終對腦部造成損傷，嚴重時發生猝死，其治療的關鍵在于嚴密監測及早期干預，才能提高早產兒的存活率及神經系統發育的預后效果。

臨床AOP的治療主要采用藥物干預，甲基黃嘌呤類是AOP主要用藥，通過刺激呼吸中樞、舒張平滑肌來增強機體對CO2的敏感度、擴張支氣管，增加通氣量，緩解AOP癥狀。同時能夠拮抗腎上腺素的分泌與作用，幫助患兒保持呼吸平穩、血流穩定。有研究顯示[19]，枸緣酸咖啡因與氨茶堿相比，前者對呼吸中樞的刺激作用更顯著，且顯效快，臨床不良反應較少，半衰期較長，且能夠有效治療并預防AOP的一些臨床癥狀，每日給藥量＜50mg/L為安全劑量，但一般給藥量在5～25mg/L即可達到有效血藥濃度，相較于茶堿類的接近重度濃度的有效血藥濃度5～15mg/L，咖啡因更為安全。國外AOP的治療用藥已逐漸用枸緣酸咖啡因來取代氨茶堿[20-21]。在AOP的日常診療與管理中，要重視聯合治療，在藥物干預的基礎上，配合其它治療及管理方式，從而有效預防及治療AOP，提高預后效果。

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