抗N-甲基-M-天冬氨酸受體抗體陽性腦炎臨床特征分析

抗N-甲基-M-天冬氨酸 (Anti-N-methyl-D-aspartate, NMDA) 受體腦炎是一種相對較新的疾病[1]，由于臨床認識不足以及抗體檢測未廣泛開展導致該病被誤診以及漏診較多。抗NMDA受體陽性腦炎臨床上多見于青年女性，常合并畸胎瘤，主要以精神異常、癲癇發作等起病[2]。因此，此病早期易被誤診為病毒性腦炎、原發性精神病等，若能早期診斷及有效的治療，患者多可獲得良好預后。本研究分析總結了腦脊液中抗NMDA受體抗體陽性的11例腦炎患者，以提高臨床醫師對抗NMDA受體陽性腦炎的認識和診斷能力。

1　資料與方法

收集2015年7月至2017年10月在安徽醫科大學大學第一附屬醫院神經內科住院治療的11例腦脊液中抗NMDA受體抗體陽性患者，其中10例診斷為自身免疫性腦炎或抗NMDA受體腦炎，1例診斷為病毒性腦炎。男性2例，女性9例，平均年齡為30.8歲。回顧性分析11例患者的臨床表現、腦影像學、腦電圖、腦脊液、腹部盆腔彩超以及疾病轉歸等。

2　結果

2.1臨床癥狀患者多有發熱、頭痛、腹瀉等前驅癥狀，多以精神異常為首發癥狀，并易誤診為“精神分裂癥”等疾病，病情逐漸加重出現癲癇發作、意識障礙、呼吸衰竭等癥狀。4例以癲癇發作為首發癥狀的患者既往均無癲癇病史。5例患者出現低血壓、腸麻痹、尿潴留等自主神經功能障礙，嚴重低血壓患者需升壓藥物維持，其中1例患者升壓藥物維持長達23 d。患者口角不自主運動癥狀較常見，且易誤診為癲癇發作。

2.2輔助檢查頭顱磁共振檢查有8例未見異常，3例患者頭顱MRI提示顱內有異常信號，以顳葉異常信號為主。腦電圖表現出不同程度的異常。所有患者均進行腦脊液檢查，其中10例患者腦脊液糖在正常范圍；2例患者腦脊液氯輕度降低；5例腦脊液蛋白升高，最高達1.42 g/L；腦脊液白細胞數多輕度升高，最高為176×106/L；8例患者腦脊液壓力在正常范圍，其余3例腦脊液壓力升高，最高達330 mmH2O。

2.3治療與轉歸入院后予以抗病毒、激素、丙球、呼吸機輔助呼吸等治療，患者癥狀緩解，復查腦脊液壓力，細胞數等逐漸正常，腦MRI病灶消失，10例患者預后良好，1例患者家屬放棄治療。3例合并畸胎瘤患者平均年齡為25.7歲，住院期間予以激素、丙球、切除畸胎瘤等綜合治療，丙球治療是目前最有效的治療措施，其中1例合并畸胎瘤患者，于第3次丙球沖擊治療后，意識轉清，血壓恢復，癥狀明顯好轉。見表1。

表111例抗NMDA受體陽性腦炎患者臨床資料

指標病例1病例2病例3病例4病例5病例6病例7病例8病例9病例10病例11性別女男女女男女女女女女女年齡(歲)2851305419272528203225病程(d)15204520451514151089前驅史無頭痛發熱頭痛發熱無腹瀉發熱無頭痛發熱無無頭痛發熱首發癥狀精神異常精神異常精神異常精神異常癲癇發作精神異常精神異常癲癇發作精神異常癲癇發作癲癇發作輔助呼吸無無有無無有無無無無有癲癇發作有有有無有有無有有有有精神異常有有有有有有有有有有無自主神經功能障礙有無有有有有無無無無無不自主運動有無有無有有無有無有無腦脊液壓力(mmH2O)15012014012010527011029011080330腦脊液糖(mmol/L)正常正常正常正常5正常正常正常正常正常正常腦脊液氯(mmol/L)118．9正常117．5正常正常正常正常正常正常正常正常腦脊液蛋白(g/L)正常0．72正常1．420．52正常正常正常正常0．50．75腦脊液白細胞計數(×106/L)19正常21281238正常正常正常27176腦脊液NMDAR抗體陽性陽性陽性陽性陽性陽性陽性陽性陽性陽性陽性EEG中度異常輕度到中度異常中度異常正常輕到中度異常中度異常中到重度異常中到重度異常正常正常中度異常腦MRI未見異常未見異常未見異常右側額葉、顳葉、側腦室旁、丘腦、胼胝體壓部異常信號　左側顳葉異常信號正常正常正常正常正常雙側大腦半球異常信號腹部盆腔彩超正常正常畸胎瘤正常正常畸胎瘤正常正常畸胎瘤正常正常治療抗病毒、激素、丙球抗病毒、丙球、激素抗病毒、激素、丙球激素、丙球抗病毒、丙球、激素抗病毒、丙球、激素抗病毒、激素、丙球抗病毒、激素、丙球抗病毒、激素、丙球抗病毒、激素、丙球抗病毒、激素轉歸明顯好轉明顯好轉明顯好轉預后不佳明顯好轉明顯好轉明顯好轉明顯好轉明顯好轉明顯好轉明顯好轉

3　討論

抗NMDA受體抗體陽性腦炎是一種自身免疫性腦炎，NMDA受體大多分布于大腦中負責運動、人格、自主神經功能、記憶的腦區，隨著抗NMDA受體抗體滴度升高，導致這些功能喪失。抗NMDA受體抗體陽性腦炎患者的抗體為鞘內合成，腦脊液中NMDA受體抗體檢測是診斷的重要依據[3]。

典型病例[4-5]的臨床癥狀一般分為5期：①非特異性前驅期，有發熱頭痛或病毒感染樣疾病；②精神異常、癲癇發作期，一般2周左右開始出現，主要表現為精神行為異常，肢體抽搐等；③無應答期，對外界刺激無反應，緘默、意識障礙等；④運動障礙期，可有面部和肢體的運動障礙，如扮鬼臉或咂嘴等，常被誤認為癲癇發作，這些異常動作，可能是早期診斷的重要線索；⑤恢復期，自主神經功能紊亂，如心律失常、血壓變化、低通氣狀態等，部分患者在此期可出現病情反復、加重。

抗NMDA受體抗體陽性腦炎輔助檢查多缺乏特異性。MRI表現多種多樣，可以正常，亦可以在顳葉、頂葉、額葉、邊緣系統等處出現異常改變[6]。患者腦MRI特征與患者臨床癥狀無明顯相關性。既往有報告[7]稱，抗NMDA受體抗體陽性腦炎腦電圖可無明顯異常或有慢波或者有癲癇波出現，也可出現特征性的“δ刷”改變，多提示預后不良。但此11例患者均未發現，可能與本研究腦電圖監測時間不足有關。

11例患者腦脊液抗NMDA受體抗體全部陽性，但是腦脊液中抗NMDA受體抗體陽性并不等同于抗NMDA受體腦炎，第11例患者抗NMDA受體抗體陽性，但是此患者呈急性發病，病情兇猛，以頭痛、發熱、癲癇發作等為主，未出現運動障礙、精神異常等，臨床癥狀不符合抗NMDA受體腦炎典型的表現，且入院時查腦脊液壓力330 mmH2O，細胞數也明顯升高，腦MRI出現病灶累及雙側大腦半球，經抗病毒治療后病情逐漸緩解，復查腦磁共振顯示病灶消失，故診斷支持病毒性腦炎。有研究[8]發現，單純皰疹病毒性腦炎患者的腦脊液中抗NMDA受體抗體也可出現陽性結果，對于本例患者的長期預后需要定期隨訪[9]。

抗NMDA受體抗體陽性腦炎的治療包括病因治療和對癥治療。病因治療首選免疫治療，包括大劑量激素沖擊、丙球或者血漿置換，合并畸胎瘤的患者切除腫瘤；二線治療包括免疫抑制劑[10]。有研究[11]提示，腫瘤切除有助于患者病情的恢復。對治療效果不明顯的患者，可以嘗試反復使用丙球沖擊治療。出現精神行為異常、癲癇發作等癥狀可能需要使用鎮靜藥物、抗精神病藥物、抗癲癇藥物等。對于嚴重呼吸衰竭的患者，可使用機械輔助通氣以利于患者度過危險期。

總之，抗NMDA受體抗體陽性腦炎并不罕見，對臨床疑似患者盡早進行腦脊液抗NMDA受體抗體檢測非常重要，同時應完善腫瘤篩查，尤其是卵巢腫瘤。另外，對腦脊液抗NMDA受體抗體陽性的診斷要綜合患者的臨床癥狀以及輔助檢查，防止誤診、漏診。

[1]DALMAU J, TüZüN E, WU H Y, et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma [J]. Ann Neurol, 2007, 61(1): 25-36.

[2]TITULAER M J,MCCRACKEN L,GABILONDO, et al. Trea-tment and prognostic factors for long-termoutcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study [J]. Lancet Neurol, 2013, 12(2): 157-165.

[3]DALMAU J, GLEICHMAN A J, HUGHES EG, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies [J]. Lancet Neurol, 2008, 7(12): 1091-1098.

[4]BARRY H, BYRNE S, BARRETT E, et al. Anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis: review of clinical presentation, diagnosis and treatment [J]. BJPsych Bull, 2015, 39(1): 19-23.

[5]IIZUKA T,SAKAI F,IDE T, et al. Anti-NMDA receptor encephalitis in Japan: long-term outcome without tumor removal [J]. Neurology, 2008, 70(7): 504-511.

[6]滕麗華,王仲.抗NMDA受體腦炎30例誤診分析[J].臨床誤診誤治, 2015, 28(1):10-12.

[7]胡湘蜀, 歐陽梅, 李花，等. 抗NMDA受體腦炎的臨床和腦電圖特點[J]. 癲癇與神經電生理學雜志, 2014, 23(3):148-151.

[8] LEYPOLDT F, TITULAER M J, DALMAU J, et al. Herpes simplex virus-1 encephalitis can trigger anti-NMDA receptor encephalitis: case report[J]. J Neurol, 2013, 81(18): 1637-1639.

[9]MEYDING-LAMADE U K, OBERLINNER C, RAU P R, et al. Experimental herpes simplex virus encephalitis: a combination therapy of acyclovir and glucocorticoids reduces long-term magnetic resonance imaging abnormalities [J]. J Neurovirol, 2003, 9(1): 118-125.

[10]DANNENBERG S, SCHEITZ J F, ROZANSKI M, et al. Number of cerebral microbleeds and risk of intracerebral hemorrhage after intravenous thrombolysis [J]. Stroke, 2014, 45 (10): 2900-2905.

[11]許春伶, 趙偉秦, 李繼梅. 抗N一甲基-D一天冬氨酸受體腦炎1例[J]. 中華神經科雜志，2010，43(11):781-783.