大鼠灌胃注射用地塞米松磷酸鈉腸道吸收情況的研究

趙愛斌1，汪　巖

(1.太原市第四人民醫院,山西 太原　030053；2.沈陽農業大學動物醫學院,遼寧 沈陽　110866 )

注射用地塞米松磷酸鈉(DSPI)是臨床常用的靜脈用糖皮質激素。連續數年來，在積極充分抗結核和營養治療的同時，早期給予口服/鼻飼DSPI用于治療重癥結核性腸梗阻，取得良效，但國內外缺少DSPI可以口服吸收的藥代動力學依據。為了進一步探索注射用地塞米松磷酸鈉口服吸收的藥代動力學，嘗試做了大鼠動物研究實驗。本動物實驗評估比較了DSPI灌胃和靜脈注射兩種給藥方法的腸道分布情況，為臨床實踐提供了初步的藥代動力學理論依據。

1　材料與方法

1.1　實驗動物

選用健康成年SD大鼠56只，體重380～420 g，購自遼寧長生生物技術有限公司(生產許可證號：SCXK(遼)2010-0001)。

1.2　實驗材料

注射用地塞米松磷酸鈉(DSPI)，規格5 mg/mL，購自鄭州卓峰制藥有限公司，批號：1501282B；地塞米松檢測試劑盒，購自杭州迪恩科技有限公司；甲醇、生理鹽水等均購自國藥集團有限公司。

1.3　實驗方法

1.3.1動物給藥及樣品采集采用大鼠灌胃和靜脈注射兩種給藥方式，給藥量均為1 mL/100 g動物體重。分別在給藥后1、2、4、6、8、10h解剖動物，每個時間點各設4個重復，即每個時間點灌胃和靜脈注射各4只。動物灌胃給藥后采集動物血清和小腸，動物腹主動脈采血，離心后收集血清，置-20℃冰箱待用。剖取小腸，清除腸道內容物，生理鹽水沖洗3次，至濾紙吸干水分后稱取小腸10 g/只動物；轉移至燒杯中，充分剪碎呈泥狀；加入20 mL 70%的甲醇，強力震蕩3 min，用濾紙過濾，收集濾液于離心管中，置-20℃冰箱待用。靜脈注射動物給藥后僅采集動物小腸，處理方法同上。

1.3.2ELISA試劑盒檢測將收集到的上述樣品各取200μL，對每個時間點的4個重復樣品單獨檢測，在450 nm處檢測其吸光度，所有數據均為4 次重復樣品單獨檢測后求均值的結果。

2　結果

2.1　大鼠灌胃給藥、尾靜脈給藥后小腸和血清中的DSPI含量

為了檢測灌胃的DSPI是否能吸收、分布到小腸，在大鼠灌胃給藥后1、2、4、6、8、10h時解剖動物，收集動物小腸，酶聯免疫法檢測大鼠小腸組織中的DSPI的含量，檢測結果顯示：在檢測的每個時間點，大鼠小腸組織中均檢測到DSPI成分。為比較靜脈注射和灌胃給藥時，藥物在大鼠小腸中的藥物含量，在大鼠尾靜脈注射DSPI ，1 、2 、4 、6 、8 、10 h時解剖動物，收集動物小腸，酶聯免疫法檢測大鼠小腸組織中的DSPI含量，與灌胃給藥時大鼠小腸中的DSPI含量進行比較。結果顯示，在檢測的每個時間點，灌胃給藥時，大鼠小腸中的DSPI含量均高于靜脈注射時小腸中的藥物含量。見表1。

表1　不同給藥方式時大鼠小腸中DSPI的濃度變化　μg / mL

2.2　不同給藥方式后大鼠小腸組織中的藥動學參數

采用大鼠灌胃和尾靜脈注射兩種給藥方式后，利用PK solver 2.0軟件計算DSPI在大鼠小腸中的藥動學參數，結果顯示，兩種給藥方式的Tmax,t1/2值接近，灌胃給藥時的AUC和Cmax均高于尾靜脈給藥時的水平。見表2。

表2　不同給藥方式時大鼠小腸中的藥動學參數

3　討論

糖皮質激素有快速、強大而非特異性的抗炎作用。DSPI在臨床中有許多口服取效的成功實踐。結核性腸梗阻是常見的消化系統結核病，常由于腸結核或者結核性腹膜炎腸粘連所致，起病隱匿，常被誤診、漏診。常規治療原則為積極抗癆治療、胃腸減壓、靜脈營養治療等，大部分輕癥患者得到治愈。但對于難治性重癥結核性腸梗阻患者，往往經過長時間的胃腸減壓等保守治療無效，也沒有手術機會。對于這部分患者，嘗試積極充分抗結核和營養治療的同時，早期給予口服∕鼻飼注射用DSPI，取得良效[1]。

美國休斯敦Baylor醫學院兒童急診科在治療兒童哮喘和喉炎的過程中，也用DSPI口服。因缺乏藥代動力學數據支持，選用11名18～45歲健康志愿者進行了相關研究，證實DSPI可以經胃腸吸收，雖然跟口服藥的生物利用率不等效，但吸收很好[2]。

本實驗結果證實，DSPI不僅可以經大鼠小腸吸收后進入血液，而且在檢測的每個時間點，灌胃給藥時，大鼠小腸中的DSPI含量高于靜脈注射時小腸中的藥物含量。提示如果臨床上DSPI治療小腸相關疾病時，病灶組織中的藥物濃度在口服∕鼻飼時能維持較高的水平，似乎更有利于控制病情，這與臨床實踐相符。通過此次基礎實驗，希望能為臨床實際用藥情況提供理論依據，以進一步促進DSPI口服吸收相關的藥代動力學研究，以服務于臨床實踐。

[參考文獻]

[1]趙愛斌.抗結核治療加腸內營養治療重癥結核性腸梗阻病人[J].腸外與腸內營養，2015, 22 (4):193-195.

[2]Alexander Toledo,PharmD,Christopher S.Amato,et al.Injectable Dexamethasone Sodium Phosphate Administered Orally A Pharmacokinetic Analysis of a Common Emergency Department Practice[J].J Pediatr Pharmacol Ther,2015,20(2):105-111.