大氣中黑碳的健康效應及機制研究進展

陳琛，王娟，聶亞光，王希楠，許安,*

1. 中國科學院合肥物質(zhì)科學研究院，合肥 230031 2. 中國科學技術大學，合肥 230031

大氣顆粒物化學成分復雜，其中黑碳顆粒物在PM2.5和PM10中均占有較大比重[1]，是城市顆粒污染物的重要成分。黑碳顆粒物能深入至肺部，引發(fā)呼吸道的炎性反應，而慢性炎性反應是誘發(fā)哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等疾病的重要征兆，且越來越多的流行病學和毒理學證據(jù)表明，黑碳顆粒相較于顆粒物與健康的關聯(lián)性更強，如Rosa等[2]研究發(fā)現(xiàn)，黑碳很可能是大氣顆粒物中對肺部起毒性作用的主要成分，長期的暴露于黑碳可能會提高患癌的風險[3]。黑碳顆粒可作為檢測空氣質(zhì)量的重要標志物來評估空氣污染的健康危害。國際癌癥研究機構(IARC)已將黑碳歸類為2B類致癌物[3]。空氣中黑碳的水平與心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生以及肺功能的衰退都有關系，并且對神經(jīng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)也有不利影響；黑碳主要通過引起氧化應激和炎癥反應，誘發(fā)基因突變等機制來誘導一系列損傷。作為空氣污染物重要的組成成分之一，黑碳已經(jīng)逐漸得到了關注。本文回顧了近幾年國內(nèi)外關于大氣顆粒物——黑碳的研究進展，重點討論了黑碳的健康效應及機制，并對現(xiàn)有研究可能存在的問題及今后研究的焦點進行分析。

1　黑碳的物理化學特性(The physical and chemical properties of black carbon)

黑碳(black carbon)呈黑色顆粒狀或絮狀，廣泛分布于大氣、水體、土壤、冰雪等環(huán)境介質(zhì)中。通常可將黑碳分成3 種類型：焦炭/木炭、煤煙/煙炱以及石墨炭。一般來說，黑碳以細粒子(0.5～1 μm) 和超細粒子(0.05～0.12 μm)2種形態(tài)存在[4]。

Eklund等[5]調(diào)研了64個地區(qū)1960—2007年之間黑碳的排放情況，結(jié)果顯示，年排放量逐年升高。2011年萬隆、雅加達、帕朗卡巴亞、塞耳彭以及日惹幾個城市空氣顆粒物中黑碳的濃度占所有顆粒物總濃度的百分比為17%～45%[6]。黑碳的主要來源包括4個部分[7]：一是開放式生物質(zhì)燃燒；二是居民生活固體燃料的使用；三是運輸領域的油料使用；四是工業(yè)和發(fā)電領域。從地區(qū)分布來看，黑碳排放量以非洲為最大，其次是中國和中南美洲，最小的是大洋洲和中東地區(qū)。

作為大氣顆粒物的重要成分之一，黑碳本身攜帶并且可以吸附其他致癌物質(zhì)，對人類健康有很大危害，日益成為當前國際研究中關注的熱點。黑碳本身攜帶或吸附其他有害物質(zhì)從而誘導毒性效應的機制主要包括以下4個方面：①黑碳顆粒粒徑較小，比表面積較大，一般為幾十到幾百 m2·g-1[4]，可吸附其他重金屬元素及微量元素，是眾多有機污染物和重金屬的重要載體。又為大氣層中 O3、NO2、H2SO4等組分的非均相反應提供了反應載體[4]。②新鮮的黑碳粒子通常具有多孔性，易吸附一些有毒有害的物質(zhì)，進入體內(nèi)后，誘發(fā)多種呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)疾病，甚至引發(fā)癌癥，對人體健康產(chǎn)生極為不利的影響。③燃燒產(chǎn)生黑碳的過程中會有一些致癌致畸的多環(huán)芳香烴隨之產(chǎn)生，通常與黑碳顆粒物一起釋放出來，并成為黑碳顆粒內(nèi)在的重要組成[4]。④黑碳在大氣中停留的時間長，輸送的距離比較遠，對人體健康和空氣質(zhì)量都有不利影響。此外，黑碳作為空氣顆粒污染物的重要組成部分，存在于大氣中，不可避免地會與大氣中的臭氧發(fā)生接觸反應，通過臭氧老化黑碳從而產(chǎn)生的臭氧氧化黑碳(O黑碳)，相較于原始黑碳具有更強的氧化性和細胞毒性[8]。

2　黑碳誘發(fā)疾病的流行病學研究(Epidemiological study on black carbon induced diseases)

2012年世界衛(wèi)生組織(WHO)歐洲分會建議為空氣中的黑碳制定公共衛(wèi)生標準[7]。黑碳是空氣污染顆粒物的重要成分，已經(jīng)與許多嚴重的健康問題聯(lián)系起來。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，暴露于黑碳環(huán)境中會對人體心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及其他方面造成一些有害影響。

2.1　黑碳暴露對心血管疾病的影響

暴露于周圍空氣污染物中會誘發(fā)心臟有關的一些急性疾病，數(shù)小時連續(xù)暴露于空氣污染物中可能會引起心臟病發(fā)作以及心律失常。目前已有大量研究數(shù)據(jù)支持黑碳暴露會損害心臟功能，引起心血管疾病的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)心率失常和上升的黑碳水平之間有顯著的關系[9]。

健康人群或者先天性心臟病患者其血壓的升高與黑碳水平的升高有關，雖然也有研究得出相反的結(jié)論，但近年來大部分研究更趨向于認為黑碳暴露后會引起血壓的升高[10]。黑碳暴露濃度每升高一個單位，收縮壓就會上升0.53 mmHg，舒張壓會上升0.37 mmHg[11]。在北京長期、高水平空氣污染物暴露的狀態(tài)下，黑碳作為人類活動產(chǎn)生的主要的空氣污染物成分，與代謝綜合癥患者血壓的變化存在明顯相關性，且對血管內(nèi)皮功能和動脈僵硬度存在一定影響。Provost等[12]研究發(fā)現(xiàn)，短時間高濃度地暴露于黑碳中會使動脈僵硬度增加，這可能是造成心血管疾病的重要途徑之一。Wilker等[13]調(diào)查了居住在馬薩諸塞州大波士頓地區(qū)的老年男性頸動脈中膜厚度和長時期暴露于黑碳之間的關系，肯定了長時間暴露于黑碳中與動脈粥樣硬化有關。

2.2　黑碳暴露對肺功能的損傷

黑碳暴露會對人體肺部健康產(chǎn)生有害影響。呼吸流量峰值是檢測肺部功能的一項重要指標，戶外空氣污染會導致兒童呼吸流量峰值的降低[14]。黑碳對非哮喘兒童的肺功能有抑制作用，個體黑碳日均暴露濃度每增加1 μg·m-3，非哮喘兒童的FEV1/FVC和FEF2575/FVC分別下降0.008個單位和0.03個單位[15]。目前流行病學關于黑碳和健康關系的研究發(fā)現(xiàn)，早期黑碳暴露與后期哮喘的發(fā)病有很大的關聯(lián)[16]。Jing等[17]對上海地區(qū)兒童哮喘的發(fā)病和空氣中黑碳之間的聯(lián)系進行研究，指出黑碳顯著影響了兒童哮喘的發(fā)病率。分別對工作環(huán)境中黑碳暴露與非暴露的男性工作者的肺部功能進行測定，發(fā)現(xiàn)FEV1%，F(xiàn)EV/FVC，MMF%和PEF%等指標均發(fā)生下調(diào)，血清內(nèi)白細胞介素(IL-1β, IL-6, IL-8)的水平出現(xiàn)上升，表明黑碳暴露會損傷肺部功能，誘導促炎癥因子的釋放[18]。現(xiàn)有的研究多是基于高劑量黑碳暴露情況下開展的，Nicole等[19]另辟蹊徑從低劑量環(huán)境濃度入手，發(fā)現(xiàn)低劑量黑碳暴露仍會誘發(fā)肺部急性炎癥反應，且慢性暴露會加劇這種危害影響。因此黑碳不僅在實驗濃度下對人體健康具有危害性，在環(huán)境濃度下依然有不利影響。

2.3　黑碳暴露對神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響

顆粒物進入人體的方式主要有：通過呼吸進入肺部，或者通過攝食進入消化系統(tǒng)，然后通過血液循環(huán)進入其他器官，肝臟的新陳代謝作用會使得一些劑量較大的顆粒物進入血腦屏障。人體和動物學實驗均證實吸入的顆粒物會轉(zhuǎn)移位置進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。黑碳引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要途徑之一可能是影響了中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)血管周圍巨噬細胞的水平[20]。此外，黑碳暴露會在呼吸道引起慢性炎癥反應，釋放炎癥因子和氧化應激介質(zhì)，當周圍的炎癥信號傳遞給大腦后，就會引起神經(jīng)炎癥反應，影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能。人類的認知功能受到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控，有研究報道周圍環(huán)境黑碳暴露與認知功能的變化有關，這些認知功能主要包括學習、記憶以及執(zhí)行的能力。已有研究表明由黑碳暴露誘導的老年人認知能力損害受線粒體單倍群的影響(修飾)，線粒體單倍群被分為4個集群，研究發(fā)現(xiàn)攜帶有單倍群四的個體易受黑碳暴露的影響，對認知能力產(chǎn)生損害；而攜帶有單倍群二和三的個體在黑碳暴露環(huán)境下沒有受到顯著的影響，這種關系可能是由于大腦內(nèi)氧化應激的產(chǎn)生而造成的[21]。

3　黑碳誘導疾病的機制(The mechanism of disease induced by carbon black)

大量的流行病學研究已經(jīng)證實黑碳會對人體健康產(chǎn)生不利影響，引起各種疾病，甚至誘發(fā)癌癥，因此黑碳誘發(fā)這些疾病的生物學機制引起了研究者們的廣泛關注。

3.1　黑碳誘導氧化應激

黑碳可以進入血液循環(huán)，與內(nèi)皮細胞直接作用，引起肺上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞的氧化應激，抑制血管內(nèi)皮細胞內(nèi)S-NO(NO生物利用率標志物)的水平。NO水平的升高會激活端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶的活性，這是一種端粒維持所必需的的酶，內(nèi)皮細胞許多功能的發(fā)揮都需要它，它的活性會被氧化應激水平控制下的色氨酸激酶抑制。黑碳顯著增強了色氨酸激酶的活性，抑制了端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶的活性。因此作為大氣污染物的主要組成成分，黑碳會加速呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的老化，導致一些心血管和肺部疾病的發(fā)生[22]。Vesterdal等[23]和Frikke-Schmidt等[24]以臍靜脈內(nèi)皮細胞為細胞體系，發(fā)現(xiàn)黑碳處理會引起內(nèi)皮細胞內(nèi)活性氧水平升高，細胞膜受到損害，乳酸脫氫酶發(fā)生泄露，細胞間粘附因子和血管粘附因子表達水平升高；研究還發(fā)現(xiàn)低劑量多次暴露比高劑量單次暴露對apoE小鼠內(nèi)皮細胞造成的損傷更大，但肺部的炎癥反應只有在高劑量時才可以觀察的到[25]。Hussain等[26]通過對人體支氣管上皮細胞進行研究，指出黑碳主要通過線粒體活性氧失衡引起細胞凋亡。

誘導氧化應激的產(chǎn)生是黑碳引起肺部功能下調(diào)和炎癥反應的重要機制之一。Cassee等[27]模擬黑碳氣溶膠對小鼠的毒害作用發(fā)現(xiàn)黑碳暴露后小鼠支氣管的氧化應激作用明顯增強，并引起炎癥反應。Rosa等[2]指出空氣中黑碳的濃度與8-異前列烷的含量增加有顯著關系。8-異前列烷是一種脂質(zhì)過氧化的穩(wěn)定產(chǎn)物，可以作為氧化應激的標志物。且在PM2.5、黑碳共污染的模型中，只有黑碳和8-異前列烷的含量依然保持顯著相關性，證明了黑碳可以通過誘導氧化應激的產(chǎn)生來引起肺功能損傷。氧化應激通路上基因的多態(tài)性在黑碳誘導肺損傷的過程中起到了一定的作用，具有較高氧化應激遺傳性的老年人是易感人群，更易受到黑碳的影響，造成肺功能的損傷[28]。

3.2　黑碳誘導基因突變及表達水平變化

IARC已將黑碳歸類為2B類致癌物，黑碳暴露與呼吸道疾病相關，暴露于黑碳環(huán)境中會顯著影響肺部和肝臟的功能。Belade等[29]和Bourdon等[30]研究發(fā)現(xiàn)長期暴露于黑碳環(huán)境中會顯著增高肺功能下降的風險，黑碳進入呼吸道后會迅速且廣泛地在包漿小體中積累，累積在肺部，誘發(fā)炎癥和基因毒性。并且初次暴露后會繼續(xù)存留下去，誘發(fā)初級暴露組織肺和支氣管肺泡以及次級暴露組織肝臟的基因毒性。Bourdon等[31]指出暴露于黑碳中的小鼠基因表達發(fā)生變化，這種變化可能誘導形成一些典型的肺部損傷和纖維化。付鎧等[32]認為，黑碳可以穿過氣血屏障，造成自發(fā)性高血壓大鼠產(chǎn)生應激反應和周邊血液細胞的DNA損傷，引起肺部細胞炎性反應，同時改變細胞的滲透性等。之前有研究報道黑碳暴露會誘發(fā)FE1突變鼠肺上皮細胞株cll和lacZ突變。Jacobsen等[33]進一步確定了暴露細胞中cll基因的突變譜，發(fā)現(xiàn)細胞暴露于黑碳后誘發(fā)的cll基因單堿基缺失和大片段缺失均增多，且單堿基缺失多發(fā)生在2個重復序列之間，堿基替換主要發(fā)生在G:C-T:A，G:C-C:G和 A:T-T:A 之間。黑碳暴露會誘發(fā)產(chǎn)生大量活性氧，因此猜測這種突變可能是活性氧產(chǎn)物的作用。Husain等[34]從時間角度進行研究，發(fā)現(xiàn)黑碳會誘導支氣管肺泡灌洗液中細胞和肺部組織細胞DNA單鏈斷裂；小鼠肺部大約有多達2 600個基因發(fā)生差異性表達，而且與DNA修復，細胞凋亡，細胞周期調(diào)控和肌肉收縮相關的基因表達均發(fā)生變化。類似的，Kyjovska等[35]觀察到肺部暴露于低劑量的黑碳會誘發(fā)支氣管肺泡灌洗液中細胞和肺部組織DNA單鏈斷裂水平增高。暗示低濃度黑碳具有一定的基因毒性，黑碳暴露后DNA損傷增多、修復活性提高，誘發(fā)的DNA斷裂水平增高。增加的DNA單鏈斷裂作為DNA損傷的一種，由基因毒性引起而不是由炎癥、細胞損傷或者急性反應引起。

有研究者關注黑碳對心臟的不利影響是否因為改變了心臟一些基因的表達。Bourdon等[36]將心臟基因表達譜和血漿蛋白一起與心血管疾病聯(lián)系起來進行研究，發(fā)現(xiàn)黑碳暴露后肺和肝臟基因表達有實質(zhì)性變化，但心臟基因表達未受黑碳暴露影響。這表明雖然暴露于黑碳后會引起嚴重的心血管疾病，但并不會引起心臟基因表達水平上的變化。然而另有研究指出將F344大鼠暴露于594 μg·m-3的空氣顆粒物中4 h到3 d，發(fā)現(xiàn)心室內(nèi)與炎癥反應和血壓調(diào)節(jié)有關的3種基因表達發(fā)生變化[37]。不過由于黑碳有極強的吸附性，因此，一些輕微的基因表達變化，極有可能是由于黑碳吸附的其他化學物質(zhì)造成的，實際上有許多研究證明吸附在顆粒物表面的物質(zhì)會增強它們的毒性。因此，目前對于黑碳是否會誘導心臟基因發(fā)生變化還未有統(tǒng)一的定論。

有大量實驗證明，黑碳誘導基因毒性具有性別差異性，無論是出生前還是之后暴露于顆粒物都會誘發(fā)雄性小鼠的突變，而雌性生殖細胞則能夠在一定程度上抵抗黑碳誘導的突變產(chǎn)生，在子宮內(nèi)暴露于納米級黑碳并不會誘發(fā)后代雌性小鼠生殖細胞發(fā)生串聯(lián)重復突變[38]。

3.3　黑碳誘導miRNA和蛋白質(zhì)表達水平變化

miRNA是一種重要的非編碼調(diào)控分子，與mRNA結(jié)合影響其翻譯成蛋白質(zhì)，調(diào)控相關基因的表達。因為miRNA可以同時與多個mRNA結(jié)合，所以它們表達的細微變化都會引起重要的細胞反應。Colicino等[39]研究發(fā)現(xiàn)，黑碳暴露會影響miRNA表達基因的多態(tài)性，改變miRNA的水平，進而調(diào)控認知相關基因的表達，由此將黑碳暴露對認知能力的影響與miRNA表達基因的多態(tài)性聯(lián)系起來。Bourdon等[40]檢測了小鼠肺部所有miRNA對黑碳顆粒的響應，發(fā)現(xiàn)黑碳暴露后miRNA-135b的水平顯著上升，且在未妊娠的小鼠中miRNA-146b和miRNA-21表達水平也出現(xiàn)了變化，暗示miRNA在黑碳對肺部的影響過程中起到了一定的作用。

還有研究報道顆粒物引起肺損傷是由于黑碳可以與肺部的一些蛋白質(zhì)發(fā)生反應，對其進行修飾，改變蛋白質(zhì)的功能結(jié)構，誘發(fā)一些急性反應后果，引起肺部炎癥反應[41]。黑碳暴露會引起嗜中性粒細胞、單核細胞、以及支氣管肺泡灌洗液中所有蛋白質(zhì)水平升高，黑碳暴露3 d后，嗜中性粒細胞彈力蛋白酶和巨噬細胞基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-12)水平達到峰值。Chang等[42]的研究首次證明超細顆粒物有誘導胰島細胞和髓系樹突細胞浸潤，使其表達MMP-12。并且證明彈力蛋白酶在超細顆粒物誘發(fā)肺部損傷的過程中扮演重要角色。有研究顯示中性粒細胞彈性蛋〗白酶氣管滴注會誘發(fā)實驗動物肺氣腫的發(fā)生[43]，而中性粒細胞彈性蛋白酶基因敲除的小鼠則不易受吸煙誘導產(chǎn)生肺氣腫[44]；以及吸煙誘發(fā)的肺氣腫在含有抗胰蛋白酶的小鼠中的發(fā)病較快[45]；使用MMP-12敲除的小鼠來進行實驗發(fā)現(xiàn)MMP-12是香煙誘導肺氣腫的重要環(huán)節(jié)，COPD患者體內(nèi)MMP-12的水平升高也證明了它的作用[43]。

表1　黑碳誘導疾病的產(chǎn)生及機制Table 1　The production and mechanism of disease induced by carbon black

3.4　黑碳誘導疾病的其他機制

有研究者將關注點聚焦到黑碳暴露是否會影響膽固醇水平上，Reed等[46]將雌雄小鼠暴露于不同來源的黑碳氣溶膠環(huán)境中，在常規(guī)毒性指標(體重等)、神經(jīng)和遺傳毒性指標以及小鼠的生長和繁殖能力均未有所變化的情況下，檢測到血液中有輕微的膽固醇濃度降低。而在Bourdon等[47]的研究中，肝臟和肺部基因表達譜和血漿分析結(jié)果顯示膽固醇的水平發(fā)生了變化，在高劑量暴露中膽固醇合成相關基因的表達水平上調(diào)，這些基因的表達產(chǎn)物共同組成了膽固醇合成的限速途徑，相關基因表達水平的上調(diào)會引起膽固醇水平升高。因此，目前對于黑碳和膽固醇水平之間的定性關系還有待進一步研究。

Tellabati等[48]從另一個角度提出了猜想，認為黑碳在小鼠肺巨噬細胞內(nèi)的急性累積會增加小鼠感染肺炎球菌的幾率，引起肺部功能的損傷。實驗用磷酸鹽緩沖液(PBS)和黑碳滴鼻處理雌性小鼠，24 h后用肺炎球菌感染，72 h以后進行檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與猜想不符，黑碳處理組中小鼠的發(fā)病率和死亡率都有所下降。且未被感染的小鼠體內(nèi)8-異前列烷的水平升高，氣道中性粒細胞水平也升高；感染24 h后，黑碳處理組角質(zhì)形成有關的細胞趨化因子以及和生長相關的基因在氣道表達水平都較低，γ-干擾素水平也較低。猜測這可能是因為黑碳處理的小鼠在感染之前募集了大量的嗜中性粒細胞到肺部，因此急性負載高水平的黑碳并沒有加強小鼠體內(nèi)對肺炎球菌的易感性。

空氣污染日益嚴重，暴露于黑碳中的機會也越來越多，尤其是正在發(fā)育著的生物，對黑碳的毒性更加敏感。妊娠期暴露于黑碳顆粒中會誘導后代小鼠體內(nèi)淋巴細胞的表達量增高，刺激未成熟脾臟細胞的發(fā)育[20]。黑碳可誘導IL-1、IL-6濃度和時間依賴性釋放，以及ERK1/2、p38 和 JNK1/2的磷酸化[49]。

燃燒產(chǎn)生黑碳的過程中會有一些致癌致畸的多環(huán)芳香烴隨之產(chǎn)生，通常與黑碳顆粒物一起釋放出來，并成為黑碳顆粒內(nèi)在的重要組成[4]。Jermann等[50]研究發(fā)現(xiàn)，黑碳中的多環(huán)芳烴(PAH)和黑碳結(jié)合得特別緊密。芳香胺是許多重要致癌物的組成成分，在目前的工業(yè)工作環(huán)境中，納米黑碳常常與芳香胺共同存在，黑碳通過與芳香胺體內(nèi)代謝的主要酶——芳香胺乙酰化轉(zhuǎn)移酶相結(jié)合，引起酶蛋白構造發(fā)生變化，使酶活性不可逆地喪失，干涉致癌物芳香胺的乙酰化，進而抑制致癌物芳香胺的代謝過程，最終誘發(fā)癌癥[51]。

4　總結(jié)與展望(Summary and prospect)

黑碳對環(huán)境和人體健康的影響引起越來越多的關注。空氣中黑碳的水平與心血管、呼吸系統(tǒng)的疾病發(fā)生都有關系，并且對神經(jīng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)也有不利影響；黑碳主要通過引起氧化應激和炎癥反應，誘發(fā)基因突變等機制來誘導一系列損傷(表1)。

雖然目前對于黑碳健康效應的研究已取得了一些進展，但由于起步較晚，引起的重視還不夠廣泛，因此研究成果非常有限，大多停留在黑碳毒性的病理學、毒理學現(xiàn)象，而缺少黑碳對人類健康影響的暴露-效應機制研究。未來對于黑碳誘導產(chǎn)生毒效應機制的研究必定會得到越來越多的重視。

黑碳因其本身獨特的物理性質(zhì)——多孔性，在實際環(huán)境中不可避免地會吸附其他污染物，因此黑碳和空氣中其他污染物的聯(lián)合毒性效應及機制的研究就顯得尤為重要，但目前的研究多數(shù)僅針對黑碳本身進行單獨研究，缺少實際意義，未來需要加強開展對黑碳和其他污染物聯(lián)合毒性效應及機制的研究。

致謝：感謝中國科學院合肥物質(zhì)科學研究院許安研究員和趙國平研究員在文章修改中給予的幫助。

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