下肢動脈硬化閉塞癥術后支架內(nèi)再狹窄的危險因素研究進展

朱廣浪 孫慧瑩 周建 景在平

【中圖分類號】R543 【文獻標識碼】B 【文章編號】2095-6851（2018）03--01

下肢動脈硬化閉塞癥是由于下肢動脈粥樣硬化斑塊的形成引起下肢動脈閉塞、狹窄，從而導致肢體慢性缺血。隨著人們生活方式的改變及人口老齡化日益嚴重，下肢動脈硬化閉塞癥（ASO）的發(fā)病率逐年增高。ASO患病率在國外>75歲的人群中接近20%[1]，而在我國老年人中>10%[2]。經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術（PTA）已經(jīng)成為下肢ASO的一線治療選擇，但其術后支架內(nèi)再狹窄（Instent Restenosis， ISR）是影響療效及預后的主要問題。

1 術后支架內(nèi)再狹窄的機制

術后ISR的原因及機制非常復雜，從病理生理學角度講，血管腔內(nèi)修復術后ISR涉及平滑肌細胞的增殖、遷移，血管內(nèi)皮損傷，血栓形成，血管負性重構(gòu)以及各種細胞因子的釋放、局部炎癥反應，血管彈性回縮力等，其中平滑肌細胞增殖為ISR發(fā)生的主要原因，管壁損傷后促發(fā)了炎癥因子的合成與釋放，在血管進行損傷修復的同時，平滑肌細胞增殖，從而促進ISR形成[3]。Denes等[4]認為，NO等活性物質(zhì)減少、血管內(nèi)皮損傷是ISR早期的主要病理機制，血管內(nèi)皮損傷后，產(chǎn)生一系列的趨化因子、炎癥因子等，在一定程度上引起管壁的炎癥反應，隨后淋巴細胞、中性粒細胞等附著于內(nèi)皮細胞，觸發(fā)早期的血管炎性反應，纖維蛋白以及血小板在管壁損傷位置聚集，最終形成血栓堵塞血管，從而出現(xiàn)ISR。Inoue等[5]則認為機械損傷引起的局部炎癥反應是ISR的主要作用機制，在支架植入后，病變位置的血管出現(xiàn)擴張，由于機械的支撐作用導致血管回縮力明顯減小。同時，由于長時間對血管壁進行壓迫會造成支架內(nèi)廣泛的內(nèi)膜組織增生，增生可能包含血管平滑肌細胞增殖、細胞外基質(zhì)增生以及內(nèi)皮細胞增生等，最終導致支架植入后出現(xiàn)再狹窄的危險因素[6]。

2 術后支架內(nèi)再狹窄的危險因素

2.1 吸煙 吸煙是動脈粥樣硬化的危險因素，早期研究發(fā)現(xiàn)吸煙會導致術后ISR的發(fā)生[7]。曾有學者提出過不同觀點，認為香煙內(nèi)的某些物質(zhì)會抑制血管平滑肌細胞的增殖，在一定程度上可能延緩ISR的發(fā)生[8]。香煙在燃燒過程中會產(chǎn)生多種化合物，其毒性物質(zhì)主要有煙焦油、煙堿（尼古丁）、CO等。香煙中的主要成分物質(zhì)煙堿可改變血管內(nèi)皮細胞的功能，引起血管管壁炎癥的發(fā)生，同時煙堿還可激活血小板，使得血液的黏度增加，也會損傷血管內(nèi)皮細胞等，進一步誘發(fā)血栓形成，導致血流速度減慢，管腔狹窄甚至閉塞，最終導致心腦血管疾病的發(fā)生[9]。同時，吸煙能夠降低纖維蛋白溶解的能力，使得血小板聚集加速，使動脈硬化的形成速度加快。

2.2 高血糖 血糖升高會引起激素水平異常、血管內(nèi)皮細胞功能紊亂以及血小板功能異常，從而導致血管動脈粥樣硬化發(fā)生[10]。糖尿病從多方面影響支架植入術后的內(nèi)膜增殖和血管重塑過程，進而引起ISR。血液中的葡萄糖具有使內(nèi)皮細胞復制、修復能力下降的毒性作用；血液葡萄糖濃度的持續(xù)升高導致血液黏度的升高，促進血栓形成；在糖尿病發(fā)病過程中，脂代謝異常與不斷產(chǎn)生的糖基化終末產(chǎn)物相互作用，直接導致動脈粥樣斑塊的形成，并且血液中不斷升高的血管內(nèi)皮生長因子也導致內(nèi)皮受損，多種因素共同促進血管內(nèi)膜的過度增生，最終導致ISR的發(fā)生。此外，支架植入后導致的應激性高血糖也會加快血栓的形成。因此，監(jiān)測患者血糖的總體水平可作為預測ISR的指標之一。

2.3 術后服藥情況 第一，通過降脂治療，按照TASC指南的相關要求，若患者為周圍動脈硬化，則需要降低低密度脂蛋白。通過分析相關研究資料得知，他汀類藥物可以促進血管內(nèi)皮功能明顯改善，使血管損傷情況有效減少，在減少以及預防血管損傷后再狹窄方面的作用較為顯著；第二，抗血小板治療。手術后需要采用波立維、阿司匹林等藥物給予抗血小板治療，從而降低術后ISR的發(fā)生率；第三，抗凝治療，抗凝治療需要在下肢動脈狹窄圍手術期全面開展，促進再狹窄發(fā)生率明顯減少。手術前、手術過程中采用低分子肝素給予常規(guī)應用，會使ISR的發(fā)生率、血栓形成概率明顯降低。手術后，采用靜脈泵持續(xù)泵入普通肝素，治療時間為7-14d，或者手術后采用低分子肝素進行治療，2次/天，治療時間為7-14d，且維持ACT在200-300s范圍內(nèi)，若APTT滿足對照值1.5-2倍的情況時，采用華法林給予疊加抗凝治療，對凝血情況進行檢測，若疾病需要，采用抗血小板藥物進行治療。通過分析患者的實際情況，對藥量進行控制，嚴格觀察聯(lián)合應用抗血小板與抗凝治療時是否會出現(xiàn)出血情況。據(jù)分析相關臨床資料得知，相對于阿加曲班、利伐沙班來說，長時間應用華法林的出血率較高。因此，需要分析患者的實際情況，采用合理的藥物進行治療。

2.4 裸金屬支架與藥物洗脫支架 目前，下肢動脈硬化閉塞癥比較常使用涂層支架、藥物洗脫支架兩種類型。涂層支架主要是主磷脂涂層、肝素涂層、金涂層、碳涂層等支架。藥物洗脫支架又可稱為藥物釋放支架，由于金屬支架表面的聚合物含有藥物，將洗脫支架植入血管內(nèi)可以有效地釋放藥物，并直接作用于管壁，促進生物效應全面發(fā)揮，能夠預防和改善ISR。目前，紫杉醇洗脫支架、雷帕霉素洗脫支架均是常見的藥物洗脫支架，其能夠有效的預防ISR癥狀。相對于金屬裸支架來說，洗脫支架在應用后能降低ISR發(fā)生率。據(jù)分析相關研究資料得知，與金屬裸支架對比來說，紫杉醇洗脫支架再降低不良反應概率、血運重建維持時間、血運重建率等方面有著更為明顯的優(yōu)勢，臨床可大力推廣使用。

3 展望

ISR仍然是目前研究的難點和熱點，其基本機制是各種各樣的危險因素作用于內(nèi)皮細胞，導致血管內(nèi)皮細胞的損傷以及管壁炎性反應，進而造成平滑肌細胞增殖，最終導致ISR的形成。對于ISR的治療，目前尚無最佳策略，戒煙，術后嚴格遵醫(yī)囑，加強血糖、炎癥等相關指標的監(jiān)測、干預，對降低ISR的發(fā)生具有重要意義。同時，隨著對ISR問題的不斷深入研究，越來越多的支架材料學應用于ISR的治療中。相信隨著醫(yī)學和支架材料學的不斷發(fā)展，以及對患者ISR多因素的干預.相信ISR問題會逐步得到解決。

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