左炔諾孕酮宮內緩釋系統治療子宮肌腺癥的患者行超促排卵的結局分析

梁 舟，尹明茹，馬 猛，朱 靜，匡延平

(上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院 輔助生殖科,上海200011)

子宮腺肌癥的特點是子宮內膜腺體和基質位于子宮內膜深處，引起局部或彌漫性增厚和子宮壁增大，可導致育齡婦女的生殖功能損害[1-3]。它是月經過多和痛經的重要原因。子宮腺肌病臨床上與不孕有關，一系列的發病假說解釋了這一相關性。左炔諾孕酮釋放宮內節育系統(LNG-IUS)自1990年以來已在歐洲得到使用，后用于治療子宮腺肌癥。 LNG-IUS每天釋放20微克左炔諾孕酮進入子宮腔，有效期5年[4-6]。 據報道，LNG-IUS通過控制癥狀，使子宮腺肌病婦女受益[6-10]。左炔諾孕酮在宮腔局部的濃度是血漿濃度的數百倍，利用這一特性，我們在曼月樂治療子宮肌腺癥的同時，進行超促排卵，探索是否得到有發育潛能的胚胎。為了阻斷促排卵周期中的提前出現的或隱匿性的黃體生成素峰(LH serge),孕激素主導的卵巢刺激(PPOS)和冷凍胚胎移植已經成為我們中心的主要刺激方案[11,12]。自2015以來，一些診斷為子宮肌腺癥的患者在我們的中心接受了PPOS+LNG-IUS治療。在本文中，我們研究了LNG-IUS對卵母細胞回收或胚胎發育是否有負面影響。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

這項回顧性研究是在上海交通大學醫學院第九人民醫院輔助生殖科進行的。本研究經第九人民醫院倫理評審委員會批準。所有患者均經陰道超聲檢查(TVS)診斷。對子宮腺肌病的超聲診斷的主要標準是不對稱的肌層增厚的外觀，不規則的囊性區內的子宮肌層和線性條紋輻射[13]。在2015年1月至2017年12月期間，回顧性分析在我中心就診的通過PPOS+LNG-IUS方案治療的子宮肌腺癥155個OPU周期，對照組僅PPOS治療的267周期。納入標準：①年齡<42歲；②采用促性腺激素(gonadtropin,Gn)聯合安宮黃體(medroxyprogesterone acetate,MPA)的高孕激素超促排卵方案;③ 近3個月未口服或注射促排卵藥物和未使用激素類藥物。排除標準:①嚴重的內外科系統性疾病不適宜接受促排卵治療及不能耐受妊娠患者;②有高泌乳素血癥及產生高雄激素的其他內分泌疾病,如卵巢和腎上腺腫瘤等。

1.2 方法

1.2.1超促排卵 從月經周期的第3-5天開始口服安宮黃體酮(Medroxyprogesterone Acetate Tablets，MPA，浙江仙琚制藥)10 mg/d，同時肌注尿促性素(Human Menopausal Gonadotropophin，HMG，上海麗珠)150 IU/d或225 IU/d，在促排卵治療7-8天后，陰道超聲檢查卵泡的發育情況，并進行性激素水平的測定，根據卵泡的發育情況及血清中的激素水平，調整HMG及MPA的用量，每隔2-4天行陰道B超檢測繼續監測卵泡的發育情況及進行性激素水平的測定，當有1個以上卵泡的直徑達到20 mm或者3個以上的卵泡直徑達到18 mm以上時，注射短效促性腺激素釋放激素激動劑(Gonadotropin Releasing Hormone agonist,GnRH-a，達必佳，德國輝凌)或者聯合使用達必佳和絨促性素(Human Chorionic Gonadotrophin,HCG)或者單獨注射HCG來誘發排卵，在誘發排卵34-36小時后在陰道超聲引導下行取卵術。

1.2.2放置曼月樂環和隨訪 在研究組患者開始控制性超排卵(COH)前，放置LNG-IUS(拜耳先靈醫藥、柏林、德國)。LNG-IUS是一種 T 型塑料支架(縱臂內載有左炔諾孕酮 激素)的宮內節育器，在宮腔局部發生作用 ，促孕激素水平居較高水平 ，使子宮內膜腺體出現變薄萎縮情況，內膜上皮原有活性呈喪失顯示 ，內膜血管出現退行性變化。

1.2.3體外受精及胚胎觀察 取卵后根據精子情況或既往受精情況采用常規IVF/ICSI授精。 取卵后18 h觀察受精情況,72 h觀察胚胎卵裂情況。 根據胚胎原核評分、 發育速度及形態學參數等進行胚胎質量評分,將胚胎分為4級,Ⅰ級:卵裂球大小均勻,胞質均質透明,無碎片;Ⅱ級:卵裂球均勻,有碎片<20%;Ⅲ級:卵裂球大小不均等,碎片較多(20%-50%);Ⅳ級:卵裂球不均等,碎片>50%。取卵周期優質胚胎以玻璃化方法進行冷凍保存,剩余胚胎繼續培養至囊胚后冷凍保存。

2 結果

2.1 基本資料

研究組和對照組年齡、不孕年限、體重指數、基礎FSH水平、基礎LH水平等差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 基本資料

2.2 促排卵結局

Gn用藥劑量、 Gn 用藥天數、治療結束時直徑>14 mm 的卵泡數、 獲卵數、成熟卵數、 正常受精卵數、優質胚胎數、有效胚胎總數等組間比較均無統計學差異(P>0.05),詳見表2。

表2 促排卵治療的結局

3 討論

左炔諾孕酮宮內緩釋系統(LNG-IUS，曼月樂)是一種高效的避孕方法，近年來的研究強調了它的非避孕效果，特別是在治療子宮腺肌病方面，它與痛經和月經過多有關[13,14]。與口服孕酮相比，由于曼月樂中的LNG直接釋放到子宮腔內，血漿LNG水平較低，因此，據報道，LNG-IUS的系統副作用較小。與口服孕酮相比，LNG-IUS在子宮內膜中的LNG濃度提高了近100倍[5]，這使得LNG-IUS對子宮內膜具有深遠的形態學和功能效應影響。在局部LNG暴露僅4周后，可觀察到子宮內膜基質細胞的廣泛蛻膜化和腺體和表面上皮的萎縮[15]。

目前常用的幾種不同的避孕藥具均釋放左炔諾孕酮LNG，其中口服避孕藥的LNG血漿濃度為1.5至2 ng/ml，皮下埋植避孕藥的LNG血漿濃度為0.35 ng/ml[16,17]，緊急避孕藥的 LNG血漿濃度高達14.6 ng/ml[18]，而曼月樂的LNG血漿濃度僅為0.1-0.2 ng/ml[19]。LNG的血漿濃度同時受到BMI(體質指數)的影響，從藥代動力學角度看，LNG和其他脂溶性激素一樣，分布于脂肪組織[19,20]，所以在相同的藥物劑量下，體重大的患者，其LNG血漿濃度相對較低。

左炔諾孕酮在宮腔局部的濃度是血漿濃度的數百倍，Nilsson等[21]研究表明，放置曼月樂環組與口服避孕藥組相比，LNG的濃度梯度如下：在子宮內膜的濃度(藥物質量/組織質量)分別為808±511 ng/g及3.5 ng/g，若表達為蛋白質勻漿中的比例，則為6937±3126 pg/g及44 pg/g。在子宮肌層的濃度分別為2.43±1.86 ng/g 及1.42±0.46 ng/g，若表達為蛋白質勻漿中的比例，則為34±23 pg/g及15±25 pg/g。在輸卵管的濃度分別為1.8 ng/g及1.7 ng/g；在血漿的濃度分別為0.2±0.1 ng/ml及0.56±0.2 ng/ml。

我們的治療策略是利用曼月樂環釋放的LNG-IUS的濃度階梯差極大，在LNG-IUS持續對子宮內膜及肌層局部強烈作用的同時，而卵巢局部的LNG-IUS濃度相對很低，而進行超促排卵和取卵的治療。對于LNG-IUS組患者，Gn用藥劑量、 Gn 用藥天數、治療結束時直徑>14 mm 的卵泡數、 獲卵數、成熟卵數、 正常受精卵數、優質胚胎數、有效胚胎總數等組間比較均無統計學差異(P>0.05)。我們的統計結果表明，LNG-IUS的使用對回收的卵母細胞和胚胎的發育沒有影響，與對照組相比可以獲得相同的胚胎結局。這表明利用左炔諾孕酮宮內緩釋系統釋放的LNG的濃度階梯差極大的特性，在LNG持續治療子宮肌腺癥的同時，進行超促排卵和取卵的治療，對促排卵結果無明顯影響，可以得到有發育潛能的胚胎。

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