卒中后非癡呆型認知障礙與HCY、白質疏松及P300相關性研究*

李會琪，劉 紅，張 恒，郭 強，翟潔敏

西電集團醫院(西安710077)

卒中后認知障礙(Post-stroke cognitive impairment，PSCI)是血管性認知障礙的重要組成部分，強調卒中發病后的認知減退，病因相對簡單，疾病異質性小，是當前國際卒中研究和干預的熱點，2017年出臺了中國第一部《卒中后認知障礙管理專家共識》，指導卒中后認知障礙的規范化管理，強調早期篩查評估，防止認知損害早期進展為癡呆[1]。按認知損害的程度PSCI可分為兩種類型，卒中后非癡呆型認知障礙(Post-stroke cognitive impairment no dementia，PS-CIND)和卒中后癡呆(Post-stroke dementia，PSD)。PS-CIND 是波動逐漸進展為PSD 的，PS-CIND 的可干預性決定了對其早期診斷和干預的重要意義。目前尚無明確的卒中后認知障礙的診斷標準，除了以臨床癥狀和認知心理測評為依據外，尚缺乏有效的生化、影像和電生理檢查等輔助診斷指標參考。本文擬探討PS-CIND患者的認知損害與同型半胱氨酸(Homocysteine，HCY)，腦白質疏松(Luekoaraiosis，LA)和事件相關電位P300的相關性，為PS-CIND的輔助診斷提供生化、影像和電生理檢查等客觀的參考指標。

對象和方法

1 研究對象 選取自 2013年6月至 2016年9月間在我院神經內科門診及住院的PS-CIND患者入組，選擇同期門診及住院的卒中后無認知障礙(No cognitive impairment，NCI)的患者為對照組。

PS-CIND入組標準：參考 Ingles[2]及賈建平[3]的非癡呆型血管性認知損害(Vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)診斷標準制定。具體入組標準如下：①年齡≥40歲；②符合腦梗死、腦出血診斷標準，經CT或MRI證實；③發病在3個月至6個月以內；④存在認知損害，呈波動性進展，但尚未達到癡呆診斷標準；⑤認知損害與腦血管病之間存在因果關系，并排除其他疾?。虎抻洃浟ο鄬ΡＡ艋蚴軗p較輕，而注意及執行受損較重，日常生活未受影響；⑦意識清楚，有足夠視、聽覺分辨能力完成神經心理學測試；⑧蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)評分：17≤MoCA<25 分(教育年限≤12 年者)，或評分17≤MoCA<26 分(教育年限>12 年)；⑨Hachinski 缺血評分表(HIS)≥7 分；⑩臨床癡呆評定量表(CDR)評分為0.5分。

NCI入組標準：①年齡≥40歲；②符合腦梗死、腦出血診斷標準，經CT或MRI證實；③發病在3個月至6個月以內；④無認知損害；⑤MoCA評分≥25 分(教育年限≤12 年者)，或MoCA評分≥26 分(教育年限>12 年)；⑥CDR評分為0分；⑦意識清楚，有足夠視、聽覺分辨能力完成神經心理學測試。

排除標準：①不符合上述兩個入組標準者；②合并抑郁，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分≥17分；③合并有其他疾病引起的認知障礙或有嚴重心肝腎疾病或合并嚴重精神癥狀者；④1個月內使用任何影響認知功能的藥物。

2 研究方法 ①記錄兩組患者的一般情況，包括：性別、年齡、卒中類型、卒中距發病時間、受教育年限等資料；②心理測評師對兩組患者行MoCA評分；③兩組患者行頭顱MRI檢查，參照STarvonen-shcolder[4]標準進行LA評分，總分12分，輕度1～3分；中度4～6分；重度7分以上；④兩組患者抽空腹血，采用德國羅氏診斷儀Cobas C501比濁法測定HCY水平；⑤對兩組患者應用日本光電MEB-9200K肌電圖誘發電位儀，采用聽覺Oddiball序列刺激誘發事件相關電位P300，記錄潛伏期及波幅；⑥分析PS-CIND組患者MoCA評分及其子項評分特點，進一步對MoCA評分及其子項評分與HCY水平，LA評分及P300潛伏期、波幅行相關性分析。

結 果

1 兩組一般資料比較 見表1。PS-CIND組與NCI組相比，在性別比構成、腦梗死/腦出血構成比、平均年齡、平均受教育年限，平均距卒中發病時間等方面經統計學處理，無統計學差異(P>0.05)。

2 兩組MoCA總分及各子項得分比較 見表2。PS-CIND組MoCA總分明顯高于NCI組，在視空間/執行功能、延遲回憶兩子項得分上與NCI組相比，均有統計學差異(P<0.05)，而在注意力、語言、命名、抽象能力及定向能力得分方面無統計學差異(P>0.05)。提示PS-CIND的認知損害主要表現在視空間/執行功能的損害及延遲回憶的損害。

3 兩組HCY水平、LA評分及P300潛伏期與波幅的情況比較 見表3。PS-CIND組與NCI組相比，HCY水平顯著增高，LA評分明顯嚴重，并存在明顯的P300潛伏期的延長和波幅的下降，均具有計學差異(P<0.05或P<0.01)。

表1 PS-CIND組與NCI組一般資料比較

表2 PS-CIND組與NCI組MoCA總及各子項得分比較(分)

注：與NCI相比，*P<0.05

表3 PS-CIND組與NCI組HCY水平、LA評分及P300潛伏期與波幅的情況比較

注：與NCI組相比，*P<0.05，△P<0.01

4 PS-CIND組HCY水平、LA評分及P300潛伏期、波幅與MoCA評分及其子項評分相關性分析 HCY水平、LA評分與MoCA評分均呈負相關，相關系數r分別為-0.652(P<0.05) 、-0.714(P<0.05)，提示HCY水平越高，腦白質認知損害疏松程度越嚴重，認知損害越嚴重。MoCA評分與P300潛伏期、波幅分別成負相關和正相關，相關系數r分別為 -0.693(P<0.05)，0.442 (P<0.05)，提示認知損害越嚴重，P300潛伏期越延長，波幅越降低。HCY水平與MoCA子項中的執行/視空間功能，注意力，延遲回憶，命名四項均呈負相關，相關系數r分別為-0.704，-4.21，-6.44，-5.98，均具有顯著統計學意義(P<0.05)，而與子項中的語言，定向力，抽象能力評分無顯著相關性，提示HCY水平越高，執行/視空間功能損害，注意力、延遲回憶，命名功能損害越嚴重。LA評分與MoCA子項中的執行/視空間功能、延遲回憶呈負相關，相關系數r分別為-0.651，-0.538，均具有顯著統計學意義(P<0.05)，而與其他子項無顯著相關性，說明腦白質疏松越嚴重，執行/視空間功能和延遲回憶功能損害越嚴重。P300潛伏期與MoCA子項中的執行/視空間功能、注意評分呈負相關，相關系數r分別為-0.814，-0.795，均具有顯著統計學意義(P<0.05)，與P300波幅與MoCA子項中的執行/視空間功能、延遲記憶呈正相關，相關系數r分別為0.601(P<0.05)，0.554(P<0.05)。提示執行、視空間功能損害越嚴重，P300潛伏期越長，波幅越低，而注意力損害程度與P300潛伏期相關性明顯，損害越嚴重，潛伏期越長，而延遲記憶損害與P300波幅下降相關性明顯，損害越嚴重，波幅越低。

討 論

一項來自中國5個地域的橫斷面研究，進行卒中后認知障礙的調查，其中視空間障礙占22.4%，執行功能障礙占11.6%，10.4% 以記憶障礙為主，3.1% 存在注意力障礙[5]。本研究結果，PS-CIND組在MoCA子項視空間/執行功能、延遲回憶兩項得分上與NCI組相比，有明顯統計學差異(P<0.05)，而在注意力、語言、命名、抽象能力及定向能力得分方面無顯著區別，與普遍認同的血管性認知損害的主要損害認知領域以視空間/執行功能損害為主，是一致的。

HCY是卒中和認知障礙的高危因素，已被眾多國內外研究所證實。其導致血管性認知障礙的機制尚不明確，主要通過損傷血管、影響凝血纖溶過程、間接和直接神經毒性等多種機制影響認知功能。高同型半胱氨酸血癥可作為VCI一項獨立的危險因素存在，但對認知障礙的影響程度和對不同認知領域的影響各家報告不一， HCY與血管性認知障礙主要在視空間與執行功能、注意力、語言能力、定向力與延遲回憶這幾項認知方面相關性高[6-7]。本研究結果提示HCY水平與認知損害程度相關，主要在執行/視空間功能，注意力，延遲回憶，命名四個領域造成影響，并呈負相關，HCY水平越高，相關認知領域損害越嚴重，提示可作為PS-CIND的早期識別與診斷的敏感生化指標，

腦白質疏松癥是一個影像學概念，白質疏松廣泛存在，主要是由慢性腦缺血所致的神經傳導纖維脫髓鞘，近年來，隨著影像學技術的提高和應用的普及，白質疏松的研究逐漸深入。已知腦白質疏松是導致認知功能減退的重要原因，而血管病合并腦白質疏松是認知損害發生、加重的重要決定因素，直接影響血管病的預后，但目前白質疏松的嚴重程度與認知障礙的關系尚有爭議。白質疏松主要通過損害腦白質纖維結構，如損傷聯合維、聯絡纖維和投射纖維，延緩或中斷影響高級精神活動相關的信息傳遞而導致認知損害。皮質下白質是缺血性損傷的常見部位，廣泛的白質損害是VCI發生的重要基礎。此外，腦白質疏松除損害腦白質纖維結構的完整性外，還可破壞膽堿能系統，影響廣泛的膽堿能投射纖維中斷，在額葉尤為明顯，從而引起認知損害[8]。研究認為白質疏松的部位比白質疏松的程度對認知的影響更為明顯。皮質下白質為連接額葉的纖維，發生損害易阻礙記憶的形成與存貯，與執行功能，言語流暢性、精神運動處理速度及視空間的相關性更高[9]；而腦室周圍的白質疏松與認知功能受損及下降程度之間的關系更密切[10]。本研究結果支持腦白質疏松程度越嚴重，認知損害程度越嚴重，與課題組前期研究結果一致[11]，且突出損害執行/視空間功能和延遲回憶功能，白質疏松可作為一個反應早期認知損害的的客觀影像指標。

事件相關電位P300與復雜多層次心理活動認知過程有關，是感覺、知覺、記憶、理解、學習、判斷、推理及智能等心理過程的變化反映，可客觀、敏感、特異性反映認知功能損害。研究認為其對認知損害的敏感性高于MMSE量表和Mo CA量表檢測，可早期發現臨床上無法識別出的認知損害，主要表現在潛伏期的延長和波幅的降低方面[12]。潛伏期主要反映的是大腦對刺激進行識別、處理的速度，可真實的反映大腦功能狀態的總體水平，波幅主要反映大腦對外界刺激的感受能力和信息加工過程中大腦資源有效動員量。本研究結果，PS-CIND組隨認知損害程度加重，P300潛伏期延長，波幅降低，且P300潛伏期延長與執行/視空間功能、注意損害相關性高，而P300波幅降低與執行/視空間功能、延遲記憶損害相關性高。P300可作為反應早期血管性性認知損害的客觀電生理指標。

綜上所述，本研究提示，PS-CIND的認知損害主要表現在視空間/執行功能的損害及延遲回憶的損害，P300潛伏期、波幅，HCY水平及LA評分可作為反應PS-CIND患者總體認知損害程度和選擇性認知損害領域程度的客觀的電生理、生化和影像學指標。

[1] 中國卒中學會，卒中后認知管理專家委員會(執筆：董強，郭起浩，羅本燕，徐運).中國卒中后認知障礙管理專家共識[J].中國卒中雜志，2017，12(6):519-531.

[2] Ingles JL，Wentzel C，Fisk JD，etal.Neuropsychlolgical predictors of incident dementia in patients with vascular cognitive impairment，without dementia[J].Stroke，2002，33(8): 1999-2002.

[3] 賈建平.重視血管性認知障礙的早期診斷及干預[J].中華神經科雜志，2005，38(1):4-6.

[4] Tarvonen-shcolder S，Streifler JY，Eliasziw M，etal.Lack of relationship between leukoaraiosis and carotid artery disease. The North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial [J].Arch Neurol，1995，52(1)：21-24.

[5] Zhang Y，Zhang ZX，Yang BY，etal.Incidence and risk factors of cognitive impairment 3 months after first-ever stroke: a crosssectional study of 5 geographic areas of China[J].J Huazhong Univ Sci Technol (MedSci)，2012，32(6)：906-911.

[6] 張慶梅，蘇俊紅，李新華，等.高同型半胱氨酸血癥對無癥狀性腦梗死患者認知功能的影響[J].山東醫藥，2012，45(52):52-54.

[7] 李霞緋，陳登容，吳 娟.腦小血管病的輕度認知障礙與血漿同型半胱氨酸的關系研究[J].檢驗醫學與臨床，2013，10(17)：2283-2285.

[8] 韓鮮艷，閆福齡.血管性認知障礙與腦白質病變相關性研究進展[J].東南大學學報：醫學版，2016，35(3)：436-439.

[9] Ogama N，Sakuai T，shimizu A，etal.Regional white matter lesions predict falls in patients with amnestic mild cognitive impairment and Alzheimer's disease[J].J Am Med Dir Assoc，2014，15(1) :36-41．

[10] Soriano-raya JJ，Miralbell J，Lopez-cancio E，etal.Deep versus periventricular white matter lesions and cognitive function in a community sample of middle-aged participants[J].J Int Neuropsychol Soc，2012，18(5)：874-885．

[11] 何劍波，李會琪，張 恒.腦梗死患者認知功能障礙與腦白質疏松癥相關性分析[J].陜西醫學雜志，2013，42(10)：1366-1368.

[12] 魏輝平，施春花，周文蕓.急性腦梗塞患者的事件相關電位P300的研究[J].航空航天醫學雜志，2014，39(8)：627-629.