TIPS與EVL預防肝硬化靜脈曲張再出血臨床療效對比研究

司 毅，薛 揮，靳偉民

1.陜西省漢中市中心醫院消化內科(漢中 723000)，2.西安交通大學第一附屬醫院消化內科(西安710061)

胃食管靜脈曲張出血是肝硬化常見的致死性并發癥[1]。采取有效治療措施預防靜脈曲張再出血是臨床治療的重點之一[2]。目前預防靜脈曲張再次出血的一線治療為藥物聯合內鏡治療[3]。經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS) 雖然能夠有效的控制靜脈曲張出血及預防靜脈曲張再出血，但其術后支架功能障礙和肝性腦病發生率較高，且并不能改善患者生存率，故僅作為一線治療失敗后的救命治療[4]。既往研究中多使用的是裸支架，而隨著覆膜支架的推廣，有必要對TIPS的臨床療效進行重新認識。本課題收集2011年6月至2014年12月因肝硬化靜脈曲張出血入住我院的病人，對比TIPS與內鏡下曲張靜脈套扎術(EVL)預防靜脈曲張再出血、患者生存期及并發癥發生情況，現報道如下。

對象與方法

1 研究對象 因肝硬化靜脈曲張破裂出血首次接受TIPS術或EVL的患者納入本研究。①納入標準：年齡>18歲；病史、臨床表現及影像學資料證實為肝硬化；經電子胃十二指腸鏡檢查證實出血原因為胃食管靜脈曲張出血；入院前未行內鏡、TIPS或手術治療。②排除標準：合并原發性肝癌；完全性門脈血栓；異位曲張靜脈出血(IGV2)。告知患者病情及可以選擇的治療方案，并簽署知情同意書。TIPS術(TIPS組)患者擇期或急性出血期行介入治療，內鏡治療組(ET組)患者均在藥物治療病情穩定后行內鏡下套扎術。

2 治療方法 ①TIPS組：局麻下穿刺右頸內靜脈，在X線監視下將導絲送至下腔靜脈，擴張穿刺點，沿超滑導絲將導管鞘經右心房、下腔靜脈送至肝靜脈開口，并送入導管進行肝靜脈造影。沿導管鞘向肝右或肝中靜脈送入穿刺針，向門靜脈主干及分支方向穿刺，穿刺后拔出穿刺針，在導管尾端接注射器，回抽有靜脈血流出提示穿刺成功。門靜脈系統造影并測量門靜脈壓力。置入球囊擴張導管，擴張穿刺道，沿導管送入支架，支架置入后，再次進行門靜脈測壓造影如支架置入后造影顯示食管胃曲張靜脈仍然存在，可送導管遠端于曲張靜脈開口處，以無水乙醇或不銹鋼圈栓塞之。術后預防肝性腦病、抗感染、肝素抗凝治療1周，出院后口服阿司匹林1～3月。②ET組：內鏡下曲張靜脈套扎術采用六連套扎器(美國Wilson-Cook公司，型號：MBL-6-F)自賁門口齒狀線部位附近(曲張靜脈隆起部位)開始套扎，行密集、多位點結扎，盡可能結扎所有曲張靜脈，部分曲張靜脈不同部位可結扎2～3個皮圈，每隔2周重復1次，直至曲張靜脈完全消失或基本消失。

3 隨 訪 通過電子病歷、臨床隨訪、電話隨訪等方式收集資料。TIPS術后1周、1月、3月，之后每6月或懷疑有支架功能障礙時復查門靜脈系彩色多普勒超聲；ET組療程結束后1月復查胃鏡，之后每隔3月復查第2次、第3次胃鏡，再過6月后復查第4次胃鏡。隨訪至病人死亡或本研究結束(2015年2月)。本研究的主要觀察終點是再出血，次要觀察終點是死亡、肝性腦病等其并發癥的發生情況。

4 統計學方法 應用SPSS 18.0統計學軟件進行分析。連續性正態分布變量采用兩獨立樣本t檢驗，連續性非正態分布變量使用Wilcxon-Mann Whitney 檢驗。計數資料采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。Kaplan-Meier曲線分析不同時間再出血、死亡及肝性腦病的發生情況；Log-Rank檢驗比較不同治療方式對預后影響的差別。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1 兩組患者一般資料比較 見表1。兩組在性別、年齡、肝硬化病因、肝功能分級、內鏡下表現以及實驗室指標等方面均無統計學差異。TIPS組平均隨訪時間(21.5±7.8)月，ET組(18.4±7.3)月。TIPS組48例均使用Fluency覆膜支架，33例術中同時行介入引導下食管胃曲張靜脈栓塞術。ET組46例均行內鏡下食管曲張靜脈套扎術，套扎治療總次數約1～3次/例(平均1.2次/例)。

表1 兩組患者一般資料比較

2 再出血 TIPS組6例發生消化道再出血，ET組20例，兩組再出血率比較有統計學差異(P<0.01)；各時間點比較(Bonferroni校正)：術后6周、12月及24月ET組發生再出血率均明顯高于TIPS組(圖1)。Cox多因素回歸分析顯示：各協變量(治療方法、合并門脈高壓性胃病、GOV2/IGV1、肝功能Child-Pugh分級、凝血時間、肝硬化病因)中只有治療方法即實施TIPS治療是再出血率的影響因素(TIPS治療：B=-1.712；Exp(B)=0.181，95%置信區間(0.065～0.499，P=0.001)。ET組20例再出血中5例選擇補救TIPS治療。補救TIPS治療中，1例術后3月再出血(使用裸支架)，復查支架狹窄，僅保守治療；1例于術后14月消化道大出血死亡，其余3例未發生再出血。

圖1 兩組肝硬化患者給予不同治療方法后再出血率比較

3 生存情況 TIPS組4例死亡(消化道出血1例、肝衰竭2例、其他1例)，ET組9例死亡(消化道出血5例、肝衰竭1例、肝性腦病1例、感染1例、其他1例)。Kaplan-Meier生存分析顯示：總體比較TIPS組生存率明顯高于ET組(P=0.039)；各時間點比較：術后6周兩組生存率無統計學差異，術后12、24月TIPS組生存率明顯高于ET組(分別為0.979 與0.909；0.946 與 0.846)(圖2)。Cox多元回歸分析表明：各協變量(年齡、腹水、肝硬化病因、肝功能分級、CRE)中年齡、病毒性肝炎(HBV和HCV)后肝硬化、CRE>77 μmol/L是影響生存率的可預測因素。Wald檢驗表明：調整這些危險因素后，TIPS治療對提高生存率有益(B=-1.738)；Exp(B)=0.176，95%置信區間(0.041，0.750；P=0.019)。

圖2 兩組肝硬化患者給予不同方法治療后生存率比較

4 手術相關并發癥 TIPS術后未發生任何的技術并發癥。1年的支架功能障礙的發生率為15%。

5 肝性腦病及其它并發癥 TIPS組術后新發肝性腦病10例(Child B級2例，C級8例)，ET組4例(ChildB級1例，C級3例)，Kaplan-Meier曲線分析顯示：總體比較兩組肝性腦病未發生率差異無統計學意義(P=0.304)；各時間點比較顯示：術后3月ET組肝性腦病未發生率高于TIPS組，差異具有統計學意義(TIPS組0.958 與ET組1.000)，術后12、24月差異無統計學意義(圖3)。Cox多元回歸分析顯示：所有入選協變量(年齡、腹水、肝硬化病因、肝功能分級、CRE)對肝性腦病發生的影響均無統計學差異(分組變量TIPS治療：B=0.565；Exp(B)=1.759，95%置信區間(0.510，6.067;P=0.371)。其它并發癥發生情況：TIPS組發生肝性脊髓病1例、發熱2例。ET組發生自發性腹膜炎1例、肝腎綜合征2例、發熱2例。

圖3 兩組肝硬化患者給予不同方法治療后 肝性腦病未發生率比較

討 論

目前臨床實踐指南推薦預防肝硬化靜脈曲張破裂出血的一線治療是藥物聯合內鏡治療。但是，藥物聯合內鏡治療并不能從根本上解決門脈高壓的問題，且病人常因不能耐受侵入性操作而放棄再次治療。TIPS通過降低門靜脈壓力，以達到防止和控制胃食管靜脈曲張再出血，再出血率低于內鏡治療[5]。本研究顯示：與內鏡治療相比，TIPS可以更好的預防靜脈曲張再出血的發生，且能改善患者的生存，不影響患者肝性腦病的發生。對于肝硬化靜脈曲張再出血的預防，是否可以考慮更早的進行TIPS手術，仍然需要更多的臨床研究去證實。

支架功能障礙和肝性腦病的發生是限制TIPS發展與應用的主要原因[6]。我們研究發現：總體比較兩組肝性腦病未發生率差別無統計學意義(P=0.304)。在我們的研究中，TIPS術后患者的1年的支架功能障礙的發生率為15%，低于先前的研究。原因可能為在我們的研究中TIPS組使用的均為覆膜支架，而先前的研究中的TIPS術用的全為裸支架。既往對裸支架研究顯示TIPS術后1年支架狹窄率約30%～70%[7]。本研究顯示TIPS組5例明確為術后支架狹窄，僅1例發生在覆膜支架，而該病例在出院后未遵醫囑服用抗凝藥阿司匹林。這從側面反映覆膜支架的應用確實能降低支架功能障礙的發生率。

既往研究顯示：TIPS術后再出血率為12%～22%，而內鏡治療再出血率在20%～43%[8]，覆膜支架術后再出血率更低。本研究中TIPS組有17.2%的病人出現再出血，因支架狹窄再出血主要見于應用裸支架的病人，ET組50%病人出現再出血，進一步證實TIPS術在預防再出血方面優于內鏡治療，使用覆膜支架可以通過降低支架狹窄率進一步減少再出血。既往大量臨床研究及薈萃分析表明，TIPS治療與內鏡治療相比，并不能改善患者生存率，這也是國際指南將TIPS作為一線治療失敗后的救命治療的原因之一[9]。但大量研究顯示救命的TIPS術雖然能有效控制急性

出血，但術后1年生存率僅27%～55%[10]。原因可能為雖然救命的TIPS術能夠控制靜脈曲張出血，但患者的肝功及全身情況已經很差，即使能夠成功進行TIPS，患者的生存依然較差。但我們的研究顯示總體比較TIPS組生存率明顯高于ET組(P=0.039)。這可能也源于我們使用的多為覆膜支架，并且，我們的病人中實施TIPS的時間較早。關于這一結果仍需要更多的臨床研究去驗證。總之，首次出血早期實施TIPS術在提高靜脈曲張出血患者中遠期生存率方面可能優于內鏡治療，而將TIPS術作為傳統治療失敗后的救命治療方案可能因失去TIPS補救機會延誤病情降低生存率。

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