125I植入聯合TACE治療原發性肝癌效果及對血清B7-H4、VEGF、CEA、sIL-2R水平的影響研究*

韓洪武，李 鏑

遼寧省錦州市中心醫院放射科(錦州121000)

原發性肝癌屬于臨床常見的消化系統惡性腫瘤，發病率和病死率較高，近三分之一患者確診時已處于晚期，失去了最佳手術機會，目前臨床對于無法手術切除患者主要采取肝動脈化療栓塞(TACE)治療，但是有報道稱TACE治療后腫瘤細胞缺氧狀態下促進組織血管生成因子產生，會刺激腫瘤血管生成與腫瘤復發轉移[1]。125碘離子通過將具有放射性核素顆粒直接種植到腫瘤內，對腫瘤組織可以持續不斷釋放射線起到殺傷腫瘤細胞作用，該方式具有定位精準、創傷小且并發癥少等優勢，近年來在臨床廣泛應用[2]。本研究為了觀察了125碘植入聯合TACE方案應用在原發性肝癌治療效果，以期為原發性肝癌的治療提供臨床依據，現報道如下。

資料與方法

1 一般資料 選取我院確診并治療的118例原發性肝癌患者，收治時間2012年8月至2014年10月，采用隨機數字表法分為聯合組和對照組各59例。聯合組，年齡41～69歲，平均(53.3±8.2)歲，其中血清甲胎蛋白(AFP)>400 μg/L 33例、≤400 μg/L 26例；肝功能Child-pugh分級：A級20例、B級21例、C級18例；HBsAg檢測陽性43例；TNM分期：Ⅱ期22例、Ⅲ期37例；中途退出研究5例。對照組，年齡43～69歲，平均(54.2±7.6)歲，其中血清甲胎蛋白(AFP)>400 μg/L 35例、≤400 μg/L 24例；肝功能Child-pugh分級：A級22例、B級20例、C級17例；HBsAg檢測陽性46例；TNM分期：Ⅱ期27例、Ⅲ期32例；中途退出研究3例。兩組的年齡、性別、TNM分期、AFP陽性、Child-pugh分級、HBsAg檢測陽性率、退出研究情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：①原發性肝癌的診斷標準參考人民衛生出版社《外科學》第八版、《原發性肝癌診療規范》2011版中的標準；②所有患者經過CT、MRI及AFP檢測或病理學穿刺等確診；③美國東部腫瘤協作組織(ECOG)評分<2分，KPS評分≥70分；④納入研究對象均符合《肝癌綜合性介入治療規范化條例》中的標準；⑤本研究獲得患者的知情同意及醫學倫理委員會的批準。排除標準：①合并其他部位惡性腫瘤疾病；②復發性肝癌；③伴有嚴重的肺、腎等器官功能障礙；④應用其他抗腫瘤藥物的患者；⑤中途退出研究的患者。

2 治療方法 對照組：采取TACE治療，股動脈穿刺將導管插入肝動脈造影，明確腫瘤病灶大小、數量、血壓供應情況，經導管注入奧沙利鉑50 mg+吡柔比星30 mg，按照吡柔比星10 mg+48%碘化油5 ml制成乳劑，碘油用量低于15 ml，采用生理鹽水沖洗并拔管，按壓15 min后進行護肝治療，可以根據患者狀態重復給予TACE治療，治療次數不得超過12次。聯合組：應用TACE+125I植入治療，TACE治療1周根據CT檢查確定腫瘤大小和周圍組織結構，確定125I劑量與表面活性并輸注治療計劃系統，按照CT定期導航系統穿刺，采用Dany CT掃描確定針尖至靶區，經針鞘將125I植入腫瘤，植入成功拔除穿刺針加壓包扎。

3 觀察指標及檢查方法 近期療效評價標準：參照RECIST實體瘤療效評價標準分為，完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。CR：可見病灶完全消失，維持一個月以上，患者AFP恢復正常；PR：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達到50%以上，AFP有所下降；SD：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小<50%，增大<25%；PD：患者出現一個多個病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積>25%。緩解率=(CR+PR)/本組樣本量×100%；總有效率=(CR+PR+SD)/本組樣本量×100%。檢測并對比兩組患者治療前，治療結束時的血清可溶性B7-H4、VEGF、CEA、sIL-2R水平。對比兩組患者的1、2、3年總生存率情況。患者干預前后抽取靜脈血10 ml，離心后分離上清液待檢，采用酶聯免疫吸附法測定患者血清可溶性B7-H4、VEGF、CEA、sIL-2R水平變化。

結 果

1 兩組患者的臨床療效比較 見表1。聯合組的緩解率79.68%顯著的高于對照組的58.93%(P<0.05)；聯合組的總有效率94.44%與對照組的91.07%比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組患者的臨床療效比較[例(%)]

2 兩組患者血清腫瘤標記物水平比較 見表2。治療前兩組的血清B7-H4、VEGF、CEA、sIL-2R水平差異無統計學意義(P>0.05)；治療后聯合組血清B7-H4、VEGF、

CEA、sIL-2R水平均顯著的低于對照組(P<0.05)。

3 兩組患者毒副反應發生率比較 見表3。兩組患者的腹瀉、惡心嘔吐、骨髓抑制、乏力、皮疹、肝功能損害、腎功能損害發生率差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 兩組患者的血清腫瘤標記物水平比較

表3 兩組患者的毒副反應發生率比較[例(%)]

4 兩組患者的預后情況比較 聯合組的1年、2年生存率81.48%、62.96%與對照組的76.79%、46.43%比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；聯合組的3年生存率42.59%高于對照組的23.21%(P<0.05)。

討 論

原發性肝癌屬于臨床常見的消化系統惡性腫瘤，我國屬于肝癌高發病率國家，位居世界首位，發病人數占到了全球50%以上，死亡率位居我國惡性腫瘤死亡率第二位，近年來隨著我國人口的老齡化，本病發病率呈現逐年升高的趨勢[3]。原發性肝癌預后極差，目前對于早期原發性肝癌臨床首選手術治療，但是本病起病隱匿，缺乏特異性癥狀，因此多數患者就診時已處于中晚期，失去了手術機會，同時受到多種因素影響，手術治療遠期效果降低，術后復發率較高，通過采取系統性全身靜脈化療的治療應答率低于20%，對患者生存期延長不具有明顯的臨床意義[4-5]。近年來臨床采取TACE治療方案應用在肝癌患者中，該方法通過介入手段治療，通過碘油栓塞方法選擇性減少腫瘤血液供應，讓腫瘤細胞發生壞死而發揮抗腫瘤效果。研究發現TACE雖然可以明顯縮小腫瘤體積，大規模殺傷腫瘤細胞，但是無法徹底消滅腫瘤細胞，作用有限，反復的TACE治療還會對周圍正常組織造成損傷，導致患者肝臟功能降低，嚴重的可導致肝衰竭發生[6]。近年來研究發現TACE腫瘤后殘余腫瘤細胞缺血缺氧狀況加劇，還會抑制化療藥物對腫瘤細胞作用，讓患者組織中VEGF表達增加，增加了腫瘤轉移和侵犯的風險[7-8]。

我院聯合125碘放射植入治療，該方法屬于放射治療，由于肝臟組織屬于后期反應組織，但是肝癌細胞屬于對放療敏感反應組織，因此放射治療低位不斷提升[9]。125碘通過持續釋放出能量27.4～31.4的X線與35.5 keVγ射線，可以影響腫瘤細胞繁殖，持續時間達到4～5個半衰期，釋放出的射線可以讓腫瘤細胞核DNA單鏈、雙鏈發生斷裂，腫瘤細胞發生不可修復的損傷，讓腫瘤細胞失去了增殖能力，達到較好的臨床療效。該方法通過在CT下穿刺植入粒子，定為更為準確，分辨率、成功率高，可以讓治療靶點附近腫瘤組織獲取高吸收劑量，周圍正常組織照射的劑量減少，降低了對正常組織損傷[10]。此外該方法通過持續的局部放射治療能夠有效減少腫瘤細胞免疫表型的改變與轉移的幾率。本研究觀察了細胞因子變化，B7-H4基因編碼區共849個堿基，可以抑制細胞因子分泌，減輕T細胞增殖和細胞周期進程，對細胞免疫應答發揮負調控作用，其水平升高后有利于腫瘤細胞免疫逃逸，促進腫瘤增殖引起腫瘤發生[11-12]。VEGF則可以直接作用在血管內皮，促進新生血管生成，在正常組織中少量表達，研究發現阻斷腫瘤營養和氧氣供應可以抑制細胞生成，因此阻斷腫瘤養分運輸通道-血管生長可以導致腫瘤細胞凋亡，因此VEGF也是評價腫瘤發生發展的重要指標[13]。CEA則是重要的腫瘤標記物，在多種惡性腫瘤中均有表達；sIL-2R是人體內淋巴細胞活性指標，在惡性腫瘤細胞表面脫落可以循環至血液中，兩者均可以作為評價惡性腫瘤病情的指標[14]。本研究中治療后，聯合組的血清B7-H4、VEGF、CEA、sIL-2R水平均顯著的低于對照組，說明采取125I植入聯合TACE治療原發性肝癌能夠抑制血管內皮生長，降低腫瘤發生復發轉移可能。

我們在應用125碘放射植入治療發現一方面要為患者制定系統的治療計劃，術中在CT引導下讓粒子穿刺針進行局部癌栓穿刺，應等到穿刺針達到癌栓后逐顆置入粒子，術后采用相同的計劃系統進行劑量學驗證確保治療效果；另一方面通過周密的手術計劃和精細操作可以減少穿刺操作導致的并發癥，同時減少由于穿刺操作帶來的復發轉移可能，也有助于減輕患者局部疼痛程度[15]。本研究顯示，聯合組的緩解率79.68%顯著的高于對照組的58.93%，說明采取125I植入聯合TACE治療原發性肝癌療效優于單純TACE方法。在治療期間不良反應方面，兩組患者的腹瀉、惡心嘔吐、骨髓抑制、乏力、皮疹、肝功能損害、腎功能損害發生率差異無統計學意義，說明采取125I植入聯合TACE治療原發性肝癌不會增加不良反應。在患者預后方面聯合組的1年、2年生存率81.48%、62.96%與對照組的76.79%、46.43%比較無差異性，但是聯合組的3年生存率42.59%高于對照組的23.21%，說明采取125I植入聯合TACE對患者短期生存率無影響，但是長期隨訪發現可以改善患者預后，延長生存時間。本研究優勢在于證實了125I植入聯合TACE治療原發性肝癌療效優于單純TACE方法，改善患者預后，為臨床治療原發性肝癌提供一定的參考，但是本研究屬于回顧性分析，納入患者數量有限，還有待于開展多中心、雙隨機、大樣本量深入研究。

綜上所述，125I植入聯合TACE治療原發性肝癌的效果優于單用TACE，并且可顯著降低血清腫瘤標記物水平。

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