低劑量沙利度胺治療輕型復發性阿弗他潰瘍療效研究

徐紅艷，焦惠民△，郭亞麗，李 鳳

1.陜西省人民醫院(西安710068)，2.西安市兒童醫院口腔科(西安710002)

復發性阿弗他潰瘍(Recurrent aphthous ulcer,RAU) 是一種常見的口腔疾病，發病率高，給很多患者生活帶來了痛苦和不便。RAU發病因素多，因此，對于RAU的治療方法也很多，但是迄今為止，還沒有可以根治的方法。目前主要是對癥處理，降低患者的疼痛程度，延長發作的間歇期，減少發作次數。沙利度胺是一種免疫調節藥，近年來在治療口腔潰瘍中取得了良好療效。1990年，Revus等報道了口服沙利度胺來治療復發性口腔潰瘍，并取得了顯著療效，明確了沙利度胺在治療RAU方面的療效[1]。近年來，國內外很多研究已經開始以沙利度胺作為全身用藥來治療復發性口腔潰瘍[2]。但是，由于與沙利度胺的治療作用伴行的副反應，如何使患者的受益大于其副作用，對于沙利度胺用法、用量及療程等方面，目前尚無明確結論。我們使用低劑量沙利度胺聯合多維元素片治療輕型RAU，取得了比較好的療效，現報道如下。

資料與方法

1 一般資料 向患者解釋實驗目的和藥物作用，以患者自愿參加為原則，簽署知情同意書。選取2015年2月至2016年11月于本院就診的輕型復發性口腔潰瘍患者共77例，男26例，女51例，年齡40～68歲，隨機分為實驗組39例和對照組38例。實驗組男12例，女27例，平均年齡51.2歲，平均病程40.18月，本次發作平均潰瘍個數3.5個，以前發作平均間歇期18 d。對照組男14例，女24例，平均年齡50.5歲，平均病程37.62月，本次發作平均潰瘍個數4.1個，以前發作平均間歇期15 d。兩組在性別構成、年齡、平均病程、之前發作平均間歇時間、本次發作平均總潰瘍數方面相比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：①輕型RAU的患者，診斷標準參考《口腔黏膜病學》；②參考2001年通過的RAU療效評價標準中進行全身治療的標準：潰瘍復發頻率≥1次/月，病程≥1年；③本次潰瘍時間<3 d。排除標準: ①重型和皰疹樣阿弗他潰瘍、白塞病；②患有全身系統性疾病者，如嚴重心、腦、肝、腎、造血系統等疾病，急性感染期、消化性潰瘍患者；③3個月內用過免疫抑制劑、皮質類固醇激素類藥者，1個月內用過消炎藥和抗生素的患者；24 h內用過鎮痛藥物者，對本藥物過敏者；④妊娠哺乳期、備孕的患者；⑤吸煙及嗜酒者，依從性差的患者。

2 治療方法 所有患者用藥前使用局部外用藥復方氯己定含漱液2周，對照組給予多維元素片，1片/次，1次/d，連續服用2月為一療程；實驗組每天給予多維元素片1片+沙利度胺25 mg。兩組的藥物均為睡前一次服用，連服2月為一療程，沙利度胺總用量為1.4 g。分別于治療后第7、28天，2、6、12月復診，記錄病情變化、不良反應、是否復發及復發程度，患者癥狀消失或者復發時須記錄并就診。用藥2個月后評價近期療效，12月后評價遠期療效。整個治療過程中，對患者進行口腔衛生宣教，忌食辛辣刺激油膩食物，記錄發作及癥狀消失情況，記錄全身或局部的不適反應，并及時向醫生報告，采取患者記錄與醫生檢查結合的方式來記錄病情。

3 療效評價 使用IN 分級法(參考2001年8月第五屆全國口腔黏膜病學術會議通過的復發性口腔潰瘍療效評價的試行標準中的全身治療療效評價標準)。①評價指標：Ⅰ為總間歇時間(d)(Interval)：評價時段無潰瘍時間的總和，I1代表總間歇時間延長；I0代表總間歇時間無改變；N為總潰瘍數(個)(Number)：評價時段潰瘍復發數目的總和，N1代表總潰瘍數減少；N0代表總潰瘍數無變化。②評價標準：口腔潰瘍停止發作時間在1年以上為痊愈；總間歇期和總潰瘍數均有改善即I1N1，記為顯效；總間歇期和總潰瘍數任何一項有改善，即I1N0及I0N1，均記為有效；總間歇期和總潰瘍數均沒有改善，即I0N0，記為無效；總有效率為顯效數、有效數、痊愈數三者的總和占總例數的百分比。

4 統計學方法 采用 SPSS 11.5統計學軟件，兩組計量資料組間比較用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

1 兩組近期療效比較 見表1。治療2個月后，通過比較患者服藥后的發病情況，實驗組總有效率為100%，所有實驗組的病例臨床癥狀均得到了改善；對照組有26例的臨床癥狀得到改善，12例的臨床癥狀沒有改變，總有效率為68.4%。兩組在2個月的短期療效對比中，差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組近期療效 [例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2 兩組遠期療效比較 見表2。治療1年后對患者復查，對患者停藥以后至今的發病情況進行了對比，實驗組有6例得到了痊愈，占實驗組總人數的15.38%，其余33例有30例的臨床癥狀在一年的觀察期內得到了改善，總有效率為92.3%；對照組僅1例痊愈，其余37例，有22例的臨床癥狀得到改善，14例未得到改善，總有效率為63.15%，兩組的一年遠期療效對比，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組遠期療效[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

3 不良反應 實驗組39例患者中，頭暈5例、便秘3例、口干3例，對癥處理后消失，患者均可接受，沒有患者因此停藥。

討 論

RAU 是一種多因素類疾病，相關因素比較多是一種多因素共同作用的疾病，比如：遺傳因素、免疫因素、維生素及微量元素缺乏、感染及環境因素等[3-5]。它的發病機制未完全明確，也沒有根治的方法。目前對于RAU的研究主要集中在免疫學方面，比如，有些研究結果顯示：RAU患者血清與唾液中的TNF-α水平均明顯增高，且其水平與RAU的病情嚴重程度密切相關[4]。很多研究認為，口腔潰瘍的發生與機體免疫有很大關系；而微量元素的缺乏又與機體免疫密切相關。有研究表明，復發性口腔潰瘍患者血清中均缺乏某些微量元素。早在2001年，Joseph 等發現，有相當一部分RAU患者體內缺乏維生素，給予維生素后可以緩解病情。因此，以往對于口腔潰瘍的全身治療，多是補充微量元素、維生素等。多維元素片可以同時補充多種維生素及多種微量元素，臨床上常被用來治療復發性口腔潰瘍[6]，取得了一定效果，但不夠理想。

沙利度胺是一種人工合成藥物，最初被用作鎮靜藥物，因為其嚴重的致畸作用，在1961年沙利度胺被停用。但是沙利度胺的作用并未被全盤否定，學者們對于沙利度胺的研究也沒有停止，學者們發現，沙利度胺在麻風、腫瘤等領域內有積極地治療作用。它具有免疫調節及抗炎作用，是常用的TNF-α抑制劑，可以對由TNF-α誘導產生的其他細胞因子產生作用，來達到免疫調節的作用；此外，沙利度胺還有抑制血管生成的作用；它還可以促進細胞的增殖和成熟，這些作用都成為沙利度胺的絕處逢生的基礎。近年來，隨著研究的深入，沙利度胺又出現在人們的視野中，逐漸被用于治療口腔黏膜病，比如口腔黏膜潰瘍類疾病、斑紋類疾病、唇舌疾病等，并取得了比較好的療效，特別是在 RAU的治療中，很多文獻報道其療效確切[7]。

但是，沙利度胺有多種副反應，除眾所周知的致畸作用外，還有周圍神經病變、嗜睡及便秘等副作用。多項研究表明不良反應的出現與沙利度胺的劑量和總用量有關，但是目前對于沙利度胺的用法用量還沒有一個確切的標準，根據多項臨床觀察結果，沙利度胺在50～1200 mg的劑量范圍內都會出現副反應。有研究表明當總量達到4 g時可導致不可逆性多發性神經炎[8]，并且停藥后仍然容易復發。但也有另外的研究結果：Bastuji-Garin等的研究結果表明，多發性神經炎與沙利度胺的每日使用劑量關系密切[9]，沙利度胺單次劑量的增加會促使發生周圍神經病變的發生率，而服用總量卻與此副反應無相關性。使用25 mg以下的單次劑量，最大程度降低了周圍神經病變的發生率[10]。袁倩等[11]對近年來治療RAU所采用的沙利度胺具體劑量與療程進行了分析評價，認為在小劑量治療的前提下，影響累積劑量的主要因素在于療程。因此目前對于沙利度胺治療RAU的療程療法還沒有一個確定標準。

由于目前還沒有出現一種低毒高效的沙利度胺替代品，鑒于其劑量/療程相關的不良反應，小劑量使用沙利度胺進行治療RAU已成為趨勢。對于不伴有系統性疾病的RAU患者，有學者在權衡其療效與副反應后，認為小劑量的沙利度胺療法是一個比較好的選擇[12]。但是具體的使用劑量目前還沒有統一的觀點，有學者 認為100 mg/d 的劑量治療嚴重RAU療效比較好。多位學者的研究結果表明，每天小于50 mg的劑量會降低不良反應的發生，但是楊敏[13]對這些研究結果進行了Meta分析，分析結果表明劑量的降低會帶來療效的不穩定，并且認為每天100 mg的劑量治療嚴重RAU取得較好效果。但是Cheng等[14]總結10年的臨床經驗，認為每天一次性給予沙利度胺50～100 mg，即可取得理想療效。

結論：使用每天一次性口服25 mg的低劑量沙利度胺的方式治療輕型RAU療效明顯，副反應較輕，可以作為輕型RAU患者治療的選擇。

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