子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌10例臨床病理研究*

郅玲然，蔡鳳梅，王卉芳，王亞樓，劉 輝，李元朋

西安市第四醫(yī)院病理科(西安 710004)

子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是宮頸癌的少見類型，僅占宮頸全部惡性腫瘤的1%～3%[1]，2014版WHO女性生殖器官腫瘤分類中將其分為低級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(包括類癌、非典型類癌)和高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌(包括小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌)[2]。發(fā)生于宮頸的神經(jīng)內(nèi)分泌癌以小細(xì)胞癌多見，與常見類型的鱗狀細(xì)胞癌相比，其侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后更差，易早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此準(zhǔn)確診斷子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌有重要意義[3-4]。

對(duì)象與方法

1 對(duì) 象 搜集2010-2015年我科宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者10例。患者平均年齡45.6歲(31～54歲)。發(fā)病至就診時(shí)間為10 d至1年，均以陰道接觸性出血為主要癥狀。

2 方 法 觀察標(biāo)本經(jīng)10% 中性福爾馬林按要求固定，常規(guī)制片后光鏡下觀察組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。采用EnVision法進(jìn)行免疫組化染色，觀察腫瘤組織內(nèi)相關(guān)蛋白的表達(dá)情況，所用抗體CKpan、Syn、CgA、CD56及NSE均購(gòu)自福州邁新公司。

3 結(jié)果判讀 免疫組化結(jié)果判讀采用半定量分級(jí)法。鏡下觀察：陽(yáng)性染色為細(xì)胞漿或細(xì)胞膜上的棕黃色顆粒，CKpan、Syn、CgA、NSE定位于細(xì)胞質(zhì)，CD56定位于細(xì)胞膜。按整張切片中陽(yáng)性細(xì)胞所占百分比分級(jí)：無表達(dá)(-)；陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)<10%(+)；陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)10%～50%()；陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)>50%()。

結(jié) 果

10例患者參照國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO，2009年)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，Ⅰb1期7例，Ⅰb2期1例，Ⅱa期2例。3例表現(xiàn)為子宮頸淺表糜爛，糜爛面積約1 cm×1 cm；1例表現(xiàn)為桶狀宮頸，宮頸增粗4 cm×3.5 cm×3.5 cm；6例表現(xiàn)為菜花型腫塊，其中2例直徑≥4 cm，4例<4 cm。腫物切面灰白、質(zhì)脆；光鏡觀察腫瘤細(xì)胞呈不規(guī)則片狀，巢團(tuán)狀排列，常伴有壞死，瘤細(xì)胞小而一致，呈圓形或短梭形，核仁通常不明顯，富于核分裂象，核染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，胞質(zhì)稀少(見圖1)；6例浸潤(rùn)間質(zhì)淺層(<1/2宮頸間質(zhì))，4例浸潤(rùn)間質(zhì)深層(≥1/2宮頸間質(zhì))；5例伴有脈管內(nèi)癌栓；2例發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；免疫組化示神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物陽(yáng)性率由高到低依次為Syn(100%，10/10)，CgA (90%，9/10)，CD56(85.7%，6/7)，NSE(62.5%，5/8)；廣譜CK陽(yáng)性率(80%，8/10)(見圖2、表1)。10例患者均行腹腔鏡下全子宮、雙附件切除，盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。其中6例術(shù)后接受了放化療，隨訪時(shí)間8～34個(gè)月，4例于2年內(nèi)死亡，2例分別于術(shù)后10個(gè)月，13個(gè)月發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，其余4例患者目前未發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，仍處于隨訪中。

圖1 腫瘤細(xì)胞呈片狀排列，細(xì)胞小而一致， 胞漿稀少(HE染色，×100)

圖2 腫瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)樣排列，細(xì)胞質(zhì)Syn彌漫陽(yáng)性， 表面鱗狀上皮陰性(EnVision法染色，×100) 討 論

1 組織來源 關(guān)于子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的組織發(fā)生學(xué)目前尚有爭(zhēng)議，主要有以下幾種觀點(diǎn)：①宮頸黏膜內(nèi)含有少量嗜銀細(xì)胞，其具有向神經(jīng)內(nèi)分泌分化并產(chǎn)生多肽激素的潛能，并可進(jìn)一步惡變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌腫瘤[5]；②子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于子宮頸的全能干細(xì)胞[6]；③起源于宮頸腺上皮下的儲(chǔ)備細(xì)胞，這一觀點(diǎn)能夠很好的解釋宮頸小細(xì)胞癌同時(shí)伴發(fā)的鱗癌或腺癌[7]。

表1 10例宮頸小細(xì)胞癌的免疫組化染色結(jié)果

2 臨床病理特點(diǎn) 宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌約占宮頸惡性腫瘤的1%～3%，可伴有鱗狀上皮或腺體分化，與常見類型的鱗狀細(xì)胞癌相比，其侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后更差，易早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年存活率14%～39%[1，8]。宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床特征與宮頸鱗癌相似，臨床多以陰道不規(guī)則出血或接觸性出血就診，往往無類癌綜合征，Cushing綜合征，低血糖等神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀，Santhosh 等[9]報(bào)道1例以抗利尿激素分泌異常綜合征引起的低鈉血癥為首發(fā)癥狀。目前宮頸小細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，近年研究證實(shí)其與HPV感染具有相關(guān)性，其中高危型HPV18蛋白的失活是其發(fā)病的主要因素[10-11]。本研究8例行HPV檢測(cè)，其中5例陽(yáng)性，與文獻(xiàn)報(bào)道基本符合。本組10例患者均以不同程度陰道接觸性出血就診，病理診斷均為宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，其中1例伴發(fā)鱗癌，1例伴發(fā)腺癌。肉眼檢查可表現(xiàn)為宮頸外生菜花型或潰瘍型腫物，或表現(xiàn)為宮頸糜爛，宮頸及頸管增粗呈桶狀宮頸；光鏡下酷似肺小細(xì)胞癌，腫瘤細(xì)胞彌漫片狀或巢狀排列，常可見壞死，細(xì)胞體積小，短梭形或圓形，大小較一致，胞質(zhì)少而模糊不清，核深染，無核仁或核仁不明顯，染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀；電鏡下胞質(zhì)內(nèi)可見到圓形或橢圓形的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。免疫組化神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的特異性標(biāo)志抗體Syn、CgA、NSE、CD56常呈陽(yáng)性表達(dá)，尤以Syn、CgA和NSE最有意義[12]。本研究中，Syn、CgA、NSE、CD56的陽(yáng)性率分別為100%、80%、85.7%、62.5%，與以往文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。本研究中，5例可見脈管內(nèi)癌栓，2例伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。經(jīng)綜合治療后70%患者2年內(nèi)復(fù)發(fā)死亡。Liao等[13]的一項(xiàng)對(duì)293例宮頸小細(xì)胞癌回顧性研究的結(jié)果顯示CgA可能是預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。

3 鑒別診斷 ①低分化鱗癌:細(xì)胞小，多呈巢團(tuán)狀或片狀分布，胞漿淡伊紅色，核漿比極高，核仁不明顯。免疫組化p63細(xì)胞核通常彌漫陽(yáng)性，CgA、Syn陰性。②低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤:細(xì)胞小，短梭形，彌漫片狀或束狀排列，螺旋小動(dòng)脈較豐富，并可見嗜脈管現(xiàn)象，免疫組化 Vimentin 和 CD10陽(yáng)性[9]。③小細(xì)胞性惡性黑色素瘤:細(xì)胞小而單一，似淋巴細(xì)胞，核染色深，核仁較明顯，呈片狀或巢狀分布，電鏡觀察瘤細(xì)胞內(nèi)可見黑色素顆粒。免疫組化 HMB-45、Melan-A 常陽(yáng)性[11]。④惡性淋巴瘤:極罕見于宮頸，光鏡下瘤細(xì)胞由分化程度不一的異型淋巴細(xì)胞構(gòu)成，彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，不破壞宮頸腺體，免疫組化淋巴細(xì)胞標(biāo)記物CD45、CD20或 CD3陽(yáng)性，而上皮性和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陰性。⑤骨外尤文氏肉瘤：罕見的軟組織惡性小細(xì)胞性腫瘤，好發(fā)于青年人，由形態(tài)一致的小圓細(xì)胞彌漫片狀分布，或排列呈索狀，假乳頭狀，并可見瘤細(xì)胞圍繞血管形成的假花環(huán)狀結(jié)構(gòu)，高核漿比，核膜清楚，染色質(zhì)細(xì)膩，常有出血壞死，腫瘤內(nèi)有豐富糖原，PAS陽(yáng)性，免疫組化Vimentin與CD99陽(yáng)性[14]。⑥轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞癌:肺小細(xì)胞癌可轉(zhuǎn)移至子宮頸，但臨床合并肺部體征。

4 治療及預(yù)后 由于宮頸小細(xì)胞癌的發(fā)病率極低，目前尚沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)明確的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但由于其惡性度高，易早期發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，傳統(tǒng)宮頸癌根治手術(shù)+放療+化療聯(lián)合應(yīng)用的綜合治療模式被廣泛接受。文獻(xiàn)公認(rèn)FIGO分期是早期宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的重要預(yù)后影響因素，文獻(xiàn)研究腫瘤直徑<4 cm者手術(shù)輔助化療預(yù)后明顯優(yōu)于腫瘤直徑≥4cm者，而子宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度，脈管內(nèi)癌栓及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后的相關(guān)性文獻(xiàn)報(bào)道不盡一致[15-16]。本文10例患者6例于術(shù)后接受輔助放化療，隨訪8～34個(gè)月，4例在診斷兩年內(nèi)死亡，2例分別于術(shù)后10個(gè)月，13個(gè)月發(fā)生肺轉(zhuǎn)移?？傊?，宮頸小細(xì)胞癌易早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，侵襲性強(qiáng)，治療效果不佳，患者預(yù)后差。因此有待大樣本進(jìn)一步研究其發(fā)病機(jī)制，開發(fā)新的化療藥物，以改善患者預(yù)后。

[1] 張 軍，劉璐斌，趙喜娃，等.子宮頸小細(xì)胞癌的臨床病理特征和預(yù)后分析[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2016，32(3)：278-282，286.

[2] 張彥寧，黃受方.WHO(2014)女性生殖器官腫瘤分類解讀[J].診斷病理學(xué)雜志，2014，23(12)：725-729.

[3] Bellefqih S，Khalil J，Mezouri I，etal. Small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix: Report of six cases and a review of the literature Cancer radiothérapie[J].Journal Dela Societe Franaise de Radiothérapie Oncologique，2014，18(3)：201-207.

[4] Panitta S，Napat A，Tuenjai C.Neuroendocrine carcinomas of the uterine cervix: A clinicopathological study[J].Journal of the Medical Association of Thailand Chotmaihet thangphaet，2013，96(1)：83-90.

[5] Zivanovic O，Leitao MM Jr，Park KJ，etal.Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix:Analasis of outcom recurrence pattern and the impact of platinum-based combination chemotherapy[J].Gynecol Oncol，2009，112(3):590-593.

[6] 余紹蘭，劉丹丹，王青青，等.子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床病理分析[J].中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科，2015，23(1):63-66.

[7] Reig CA，Membrive CA，Rodriguez de Dios N，etal.Neuroendocrine small cell carcinoma of the uterine cervix[J].Clinical & Translational Oncology，2010，12(7):512-513.

[8] Kurman RJ，Carcangiu ML，Herrington CS，etal.WHO elassification of tumours of female reproductive organs[M].4th ed.Ly-on：IARC Press，2014：228-253．

[9] Santhosh K，Umadevi N，Sheela M，etal.Neuroendocrine carcinoma of the cervix presenting as intractable hyponatremic seizures due to paraneoplastic SIADH-a rare case report and brief review of the literature[J]. Ecancermedicalscience，2014，8：450.

[10] Li H，Bian XL，Wang YF，etal.Study of human papillomavirus in small cell neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix[J].Chinese Journal of Experimental and Clinical Virology，2011，25(1):63-65.

[11] Horn LC，Lindner K，Szepankiewicz G，etal.p16，p14，p53 and cyclin D1 expression and HPV analysis in small cell carcinomas[J]. Int J Gynecol Pathol，2006，25(4):408.

[12] 莊 圓，李俊東，云徑平，等.原發(fā)性宮頸小細(xì)胞癌臨床病理分析[J].中山大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)科學(xué)版，2011，32(3)：389-393.

[13] Liao LM，Zhang X，Ren YF.Chromogranin A (CgA) as poor prognostic factor in patients with small cell carcinoma of the cervix: results of a retrospective study of 293 patients[J].PloS One，2012，7(4)：e33674.

[14] Xie CF，Liu MZ，Xi M.Extraskeletal Ewing’s sarcoma:a report of 18 cases and literature review[J].Chinese Journal of Cancer，2010，29(4):462-467.

[15] Kuji S，Hirashima Y，Nakayama H，etal.Diagnosis，clinicopathologic features，treatment，and prognosis of small cell carcinoma of the uterine cervix;Kansai Clinical Oncology Group/Intergroup study in Japan[J].Gynecol Oncol，2013，129(3):522-527.

[16] 王子毅，吳令英，姚洪文，等.早期子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌32 例臨床分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2015，50(3)198-203.