三種常用碳青霉烯類抗菌藥物治療呼吸系統和/或泌尿系統細菌感染的循證藥物經濟學評價

洪琳，馮建華，洪瑛，邵瓊，廖華

比阿培南、美羅培南和亞胺培南/西司他丁是臨床常用的3種碳青霉烯類抗菌藥物，均對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌具有較強的抗菌活性，且對β-內酰胺酶高度穩定，是治療重癥感染的首選抗菌藥物。體外藥敏試驗結果顯示，3種常用碳青霉烯類抗菌藥物對腸桿菌科細菌的敏感率均＞93%，對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌的敏感率均為100%，其中比阿培南對銅綠假單胞菌的敏感率高于美羅培南和亞胺培南/西司他丁，但對鮑曼不動桿菌和腸球菌抗菌活性稍差［1-2］。循證醫學證據表明，3種常用碳青霉烯類抗菌藥物治療呼吸系統和泌尿系統細菌感染的臨床療效及安全性間無明顯差異［3-4］。目前，臨床可供選擇的比阿培南、美羅培南和亞胺培南/西司他丁仿制藥及原研藥達數十種，故臨床醫師在選擇碳青霉烯類抗菌藥物時不僅考慮藥物的安全性、有效性，還應考慮藥物的經濟性。目前，大多數藥物經濟學評價僅涉及2～3種藥物，且樣本量較小，推薦證據有限。本研究采用循證藥物經濟學方法比較了比阿培南、美羅培南和亞胺培南/西司他丁治療呼吸系統和/或泌尿系統細菌感染的成本-效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 文獻納入標準：（1）研究類型：臨床證據可靠性符合美國紐約州立大學證據金字塔（九級證據）中的前六級，包括系統評價/Meta分析、隨機對照研究、隊列研究、病例對照研究、病例系列、病例報告［5］；（2）研究對象：明確診斷為呼吸系統和/或泌尿系統細菌感染；（3）治療方法：采用比阿培南、美羅培南和亞胺培南/西司他丁治療，療程7～14 d，藥物用法用量和生產廠家明確；（4）結局指標：臨床療效、細菌清除效果、不良反應。文獻排除標準：綜述，藥物上市前Ⅲ、Ⅳ期臨床研究，數據不準確、重復發表文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索中國知網（CNKI）、維普中文期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺，并手動檢索相關雜志、會議論文及學術論文，采用主題詞與自由詞相結合的檢索方法，檢索時間2000—2017年。檢索詞為比阿培南、亞胺培南、美羅培南、呼吸系統細菌感染（包括慢性阻塞性肺疾病急性加重、社區獲得性肺炎、院內獲得性肺炎、吸入性肺炎、支氣管擴張合并感染）和泌尿系統細菌感染（包括慢性腎盂腎炎急性發作、急性膀胱炎、復雜性尿路感染等）。

1.3 數據提取 由2名研究者交叉獨立提取有效數據，如遇分歧由第三位研究人員或咨詢相關專業人士協商解決。提取內容：（1）受試者例數；（2）干預措施，包括抗菌藥物名稱、生產廠家、用法用量及療程；（3）結局指標：總例數及有效例數，治療前分離菌株數及治療后清除菌株數，不良反應。

1.4 藥物經濟學分析

1.4.1 成本確定 成本包括直接成本和間接成本，直接成本包括藥品費用、治療費用、檢查費用、護理費用等，由于患者基礎治療方案不完全一致，且不同醫療機構治療費用、檢查費用、護理費用等不同，為了便于計算，假設除抗菌藥物費用外，其他費用均基本相同。本研究納入患者的治療療程為7～14 d，為了便于計算，所有抗菌藥物費用均按療程14 d計算，故成本即為碳青霉烯類抗菌藥物治療14d的費用。但藥品價格時有變化，考慮藥物經濟學是為未來用藥決策提供優選方案，故以最新的、目前正在執行的政府機構發布的價格為計算依據［5］，本研究參照2016年北京市藥品招標采購平臺公布的全國最低指導價格。

1.4.2 成本-效果分析 成本-效果比（C/E）表示取得單位效果所需要的成本，C/E越小表明成本越低；但僅靠C/E易得出錯誤的評價結論，故應進一步行增量分析，增量成本-效果比（ΔC/ΔE）是以最低成本方案為參照，其他方案與之比較形成的成本差額與效果差額的比值。如果ΔC/ΔE為負值，表示該方案與最低成本方案相比治療成本更高、效果更差，屬于劣質方案；如果ΔC/ΔE為正值，表示該方案與最低成本方案相比治療成本更高、效果更好，需進一步分析，ΔC/ΔE＞C/E（最低成本方案）表示該方案不具有經濟性，反之ΔC/ΔE＜C/E（最低成本方案）表示該方案具有經濟性［6］。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據處理，計算C/E及ΔC/ΔE；計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻基本特征 共檢索出相關文獻62篇，參照文獻納入與排除標準最終納入文獻13篇［7-19］，包括1 574例呼吸系統和/或泌尿系統細菌感染患者，3種常用碳青霉烯類抗菌藥物，10個生產廠家。根據治療方案及藥物生產廠家將所有患者分為A組326例（采用南京先聲東元制藥有限公司生產的比阿培南治療）、B組72例（采用江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產的比阿培南治療）、C組59例（采用石藥集團有限公司生產的比阿培南治療）、D組132例（采用珠海聯幫制藥股份有限公司生產的比阿培南治療）、E組415例（采用美國默沙東制藥生產的亞胺培南/西司他丁治療）、F組114例（采用日本住友制藥株式會社生產的美羅培南治療）、G組213例（采用深圳海濱制藥有限公司生產的美羅培南治療）、H組153例（采用浙江海正藥業股份有限公司生產的美羅培南治療）、I組40例（采用海口制藥廠有限公司生產的美羅培南治療）、J組50例（采用石藥集團有限公司生產的美羅培南治療），詳見表1。

2.2 藥物經濟學分析 H組患者臨床療效和細菌清除效果的C/E均為最小，以H組作為對照計算ΔC/ΔE，結果顯示，C組、E組、F組、I組和J組患者臨床療效的ΔC/ΔE為負值；A組、B組、D組和G組患者臨床療效的ΔC/ΔE為正值，且4組患者臨床療效的ΔC/ΔE＞C/E（H組）。B組、C組、E組、F組、G組、I組和J組患者細菌清除效果的ΔC/ΔE為負值；A組、D組患者細菌清除效果的ΔC/ΔE為正值，且兩組患者細菌清除效果的ΔC/ΔE＞C/E（H組），見表2。

2.3 敏感性分析 我國部分改革試點醫院已采用取消藥品15%加成的藥品銷售政策，實現零差價銷售。因此，本研究假設藥品費用下降15%，其他費用不變，重新計算成本-效果。結果顯示，H組患者臨床療效和細菌清除效果的C/E均為最小，以H組作為對照計算ΔC/ΔE，結果顯示，C組、E組、F組、I組和J組患者臨床療效的ΔC/ΔE為負值；A組、B組、D組和G組患者臨床療效的ΔC/ΔE為正值，且4組患者臨床療效的ΔC/ΔE＞C/E（H組）。B組、C組、E組、F組、G組、I組和J組患者細菌清除效果的ΔC/ΔE為負值；A組、D組患者細菌清除效果的ΔC/ΔE為正值，且兩組患者細菌清除效果的ΔC/ΔE＞C/E（H組），見表3。

2.4 不良反應 13篇文獻均報道了藥物相關不良反應，其中A組患者不良反應發生率為7.05%（23/326），B組為8.33 %（6/72），C組為5.08%（3/59），D組為7.58 %（10/132），E組為8.67%（36/415），F組為11.40%（13/114），G組為9.86%（21/213），H組為6.54%（10/153），I組為10.00%（4/40），J組為8.00%（4/50）。10組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=3.152，P＞0.05）。本組患者藥物相關不良反應以輕度腹痛腹瀉、頭痛頭暈、皮疹、一過性肝功能及血常規異常等為主，均未進行相關干預、未影響結果判定。

表1 納入文獻的基本信息Table 1 General information of the involved literatures

表2 10組治療方案的成本-效果分析Table 2 Cost-effectiveness analysis on therapeutic regimens in the ten groups

表3 10組治療方案成本-效果的敏感性分析Table 3 Sensitivity analysis on cost-effectiveness of therapeutic regimens in the ten groups

3 討論

循證藥物經濟學是基于循證醫學證據對多種治療方案從成本-效果方面進行評價，與傳統經濟學評價相比，循證藥物經濟學納入樣本量更大，可有效避免地域及人為因素影響研究結果的準確性，故更具有說服力、臨床推薦證據更高。目前，臨床常見的循證藥物經濟學評價方法有3種，且各有利弊：（1）對已發表的隨機對照研究進行Meta分析，并采用經濟學方法進行評價［20-21］。該方法可剔除異質性較大的文獻，排除干擾因素對研究結果的影響，但無法排除同一藥品不同生產廠家由于制劑工藝及價格不同而影響研究結果。（2）對已發表的藥物經濟學文獻進行Meta分析［22］，該方法可排除同一藥品不同生產廠家由于制劑工藝及價格不同而對研究結果產生影響，但無法避免未來藥品價格波動對研究結果的影響。（3）提取已發表的隨機對照研究中的有效數據，根據生產廠家和藥品種類進行分組并進行經濟學評價，但該方法無法剔除異質性較大文獻［23］。

本研究對10個生產廠家生產的3種碳青霉烯類抗菌藥物治療呼吸系統和/或泌尿系統細菌感染的成本-效果進行評價，結果顯示，H組患者臨床療效和細菌清除效果的C/E均為最小，優于其他9組方案；以H組作為對照計算ΔC/ΔE，結果顯示，C組、E組、F組、I組和J組患者臨床療效的ΔC/ΔE為負值，為劣勢治療方案；A組、B組、D組和G組患者臨床療效的ΔC/ΔE為正值，且4組患者臨床療效的ΔC/ΔE＞C/E（H組），無經濟學優勢；B組、C組、E組、F組、G組、I組和J組患者細菌清除效果的ΔC/ΔE為負值，為劣勢治療方案；A組、D組患者細菌清除效果的ΔC/ΔE為正值，且兩組患者細菌清除效果的ΔC/ΔE＞C/E（H組），無經濟學優勢。本研究敏感性分析支持成本-效果分析結果。亞胺培南/西司他丁和美羅培南均為原研藥，其價格高于國內仿制藥。深圳海濱制藥有限公司和石藥集團有限公司生產的美羅培南單次用藥劑量均為1 g、1次/12 h，故藥物累積用量較大；而海口制藥廠有限公司生產的美羅培南價格較高。比阿培南為第三代碳青霉烯類抗菌藥物，其中樞神經毒性和腎毒性較小，2002年于日本首次上市，我國約10年前開始仿制，仿制成本較高。

綜上所述，基于現有文獻證據，美羅培南（浙江海正藥業股份有限公司生產）0.5 g/次、1次/8～12 h是治療呼吸系統和/或泌尿系統細菌感染的最優治療方案。但本研究納入文獻是否采用“盲法”不清楚，不能排除人為因素對試驗結果的影響；B組、C組、I組和J組樣本量較小，可能存在發表偏倚。因此，研究結果仍需大樣本量、多中心、高質量的隨機對照研究進一步證實。

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