理血調(diào)腎方聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療活動期紅斑狼瘡的療效及對血清補體、抗ds-DNA、ANA的影響

劉澤有，楊金玲，王在紅，高瑋偉

河南省焦作市第二人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(焦作 454100)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以自身抗體產(chǎn)生和免疫復(fù)合物形成為特點的彌漫性結(jié)締組織病，以血清中出現(xiàn)多種自身抗體和多系統(tǒng)受累為兩個主要臨床特征[1]其致病機制十分復(fù)雜，目前多認為該病病因與感染、環(huán)境、免疫、遺傳等有關(guān)[2]。激素和免疫抑制劑是目前應(yīng)用較廣的治療SLE的主要藥物，但由于糖皮質(zhì)激素可對患者骨代謝骨骼造成明顯影響，嚴(yán)重患者甚至?xí)霈F(xiàn)骨折等；環(huán)磷酰胺對患者有致畸、致癌、突變等危險，存在諸多安全性問題，因此本病患者如何選擇有效的治療方案值得臨床醫(yī)師探索研究[3]。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療方式在活動期紅斑狼瘡的治療中逐漸顯現(xiàn)優(yōu)勢。本文觀察自擬理血調(diào)腎方聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療活動期紅斑狼瘡的療效觀察。

資料與方法

1 一般資料 收集2013年7月至2016年6月于本院風(fēng)濕免疫科就診符合SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者90例，隨機數(shù)字表法分為兩組，每組45例。對照組男性21例，女性24例；年齡18～42歲，平均(32.71 ±5.16)歲；病程最短3個月，最長2.9年，平均(1.32 ±1.02)年。觀察組男性23例，女性22例；年齡18～41歲，平均(35.28±4.71)歲；病程最短2個月，最長3.2年，平均(1.55 ±1.33)月。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，存在可比性。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南2010》[4]中的臨床診斷。以下診斷中，符合4項及以上者，在除外感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病后，可診斷SLE。①皮膚凸起片狀紅斑，可粘附有毛囊栓和角質(zhì)脫屑；②在兩顴部位有扁平或高起的固定紅斑；③日光可引起皮疹；④累及2個或更多的外周關(guān)節(jié)非侵蝕性關(guān)節(jié)炎，有腫脹、壓痛或積液；⑤患有胸膜炎或心包炎；⑥患有口腔或鼻腔部無痛性潰瘍；⑦患有精神疾患如癲癇，除外已知的代謝紊亂；⑧血液系統(tǒng)異常，如白細胞減少、溶血性貧血、淋巴細胞減少、血小板減少；⑨抗磷脂抗體陽性、抗ds-DNA抗體陽性或抗Sm抗體陽性；⑩尿蛋白定量高(24h>0.5g)或發(fā)現(xiàn)管型(顆粒、紅細胞、血紅蛋白或混合管型)；在任何時候和未用藥物誘發(fā)“藥物性狼瘡”的情況下，抗核抗體滴度異常，

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合紅斑狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有鼻梁和雙顴頰部的蝶形紅斑、口或鼻黏膜潰瘍、皮膚損害等癥狀；②患者符合活動期紅斑狼瘡的臨床表現(xiàn)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、腎臟受累、血管炎、關(guān)節(jié)炎等；③患者簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)心、肝、腎系統(tǒng)等并發(fā)有嚴(yán)重原發(fā)性疾病及其他免疫系統(tǒng)疾病及非活性紅斑狼瘡者；②妊娠期或哺乳期婦女；③凝血功能嚴(yán)重障礙者；④不能配合整個療程治療及定期復(fù)診者；⑤對中藥過敏體質(zhì)者；⑥凝血功能嚴(yán)重障礙者。

2 治療方法 對照組：采用西醫(yī)對癥治療，口服潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺。服用醋酸潑尼松片(國藥準(zhǔn)字：H33021207規(guī)格：5mg)0.5～1 mg/kg， 3次/d；環(huán)磷酰胺片(國藥準(zhǔn)字：H22022673 )2～4 mg/kg， 1次/d，服用2周后休息2周；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用自擬理血調(diào)腎方治療，藥物組成：黃芪40 g，白芍30 g，川芎10 g，炒白術(shù)、炒山藥、桑寄生、當(dāng)歸、青風(fēng)藤各15 g，陳皮9 g，水蛭、甘草各3 g，每日1劑，水煎服400 ml，取汁300 ml，分早晚2次服用。持續(xù)治療4周。

3 療效標(biāo)準(zhǔn)[5]依據(jù)《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》中系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情活動度(SLEDAI積分表)判斷療效標(biāo)準(zhǔn)：對消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肺臟、腎臟及其他相關(guān)表現(xiàn)進行評分，治療后癥狀改善，SLEDAI積分<4分為有效，SLEDAI積分改善4～6分為顯效，SLEDAI積分改善≥6分為無效。總有效=顯效+有效。

4 觀察指標(biāo)

4.1 血清補體:在治療前及治療第4周后，晨起空腹采患者靜脈血5 ml，室溫放置0.5 h后，以1500 r/min離心10 min，留取血清，用補體C3試劑盒、C4試劑盒(南京建成生物工程研究所，批準(zhǔn)號：20170052)采用免疫比濁法測量C3、C4水平。

4.2 抗雙鏈脫氧核糖核酸抗體(抗ds-DNA)及抗核抗體(ANA)：治療前后抽取患者空腹經(jīng)脈血5ml，6000r/min離心5min，留取血清，用抗ds-DNA抗體檢測試劑盒(三明博峰生物科技有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)號：2400174)采用膠體金法測量抗ds-DNA水平；用抗核抗體試劑盒(深圳賽爾生物技術(shù)有限公司，批準(zhǔn)號：2400138)采用酶聯(lián)免疫發(fā)檢測ANA水平。

4.3 記錄兩組治療過程中的不良反應(yīng)。

5 統(tǒng)計學(xué)方法 運用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗。計數(shù)資料以[(例) %]表示，比較采用χ2檢驗，均以α=0.05為檢驗水準(zhǔn)。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床療效比較 觀察組臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0. 05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較[(例) %]

注：與對照組比較，*P<0. 05

2 兩組患者治療前后血清補體C3、C4水平比較 兩組患者血清補體明顯上升，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0. 05)，見表2。

3 兩組患者治療前后抗ds-DNA及ANA的變化 兩組患者抗ds-DNA及ANA陽性率均明顯下降，且觀察組下降更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0. 05)，見表3。

4 兩組患者安全性的比較 觀察組不良反應(yīng)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0. 05)，見表4。

表2 兩組患者血清補體C3、C4水平比較(g/L)

注：與本組治療前比較，△P<0. 05；與對照組治療后比較，*P<0. 05

表3 兩組患者抗ds-DNA及ANA的變化[(例)%]

注：與本組治療前比較，△P<0. 05；與對照組治療后比較，*P<0. 05

表4 兩組患者的安全性比較[(例)%]

注：與對照組比較，*P<0. 05

討 論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種多系統(tǒng)多器官功能損害性自身免疫性疾病，患者可由內(nèi)分泌、感染、免疫異常等因素產(chǎn)生針對自身細胞的自身抗體和免疫復(fù)合物并導(dǎo)致炎性反應(yīng)，最終可累及多個系統(tǒng)致病[6]。本病往往起病隱匿，病情呈緩解交替的反復(fù)發(fā)作的態(tài)勢進行。激素與免疫抑制劑是治療本病的常用藥物，但難以從根源予以治愈，且長期應(yīng)用可帶來多種不良反應(yīng)，對患者的生理、心理造成嚴(yán)重影響[7]。

中醫(yī)對本病的認識由來已久，雖無明確記載本病名，但據(jù)其癥狀表現(xiàn)應(yīng)屬于中醫(yī)“痹癥”范疇，早在《金匱要略》就已將本病解釋為“陰陽毒”[8]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認識到本病由于機體腎氣虛弱、熱毒內(nèi)侵、損傷氣血、耗傷陰液、瘀血阻滯等所致，本病病機為本虛標(biāo)實，腎虛為本，血瘀為標(biāo)，因此，本病治則當(dāng)以補腎活血化瘀為本[9]。本次研究所選自擬理血調(diào)腎方中，黃芪、白術(shù)可益腎氣，研究發(fā)現(xiàn)單味白術(shù)還能提高免疫抑制細胞的存活時間，延長淋巴細胞壽命，可以激發(fā)機體免疫能力，并促進自身誘生干擾素的能力[10]；黃芪水煎液與黃芪多糖均能使?jié){細胞增生，促使自身抗體合成，激發(fā)B淋巴細胞增殖分化合成，對B淋巴細胞免疫功能也具有明顯的增強作用[11]。山藥，桑寄生補腎澀精，桑寄生水提取物可抑制免疫炎性反應(yīng)。白芍?jǐn)筷帲ㄜ骸?dāng)歸活血，川芎具有抑制血小板激活的特性，可發(fā)揮降低全血和血漿粘度及紅細胞壓積的作用，通過減少血漿纖維蛋白原的產(chǎn)生來達到活血的目的，川芍嗪可以改善血液流變學(xué)，使微血管口徑、流速、數(shù)量等方面有明顯改善，尤以動脈效果為好[12]；臨床研究表明，當(dāng)歸多糖可以激活不同種類的免疫細胞，同時也可激活補體系統(tǒng)，促進細胞因子的生成，恢復(fù)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用。此外當(dāng)歸多糖能明顯小鼠模型的外周血白細胞數(shù)量的回升，且可減少服用環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)如抑制骨髓細胞的突變[13]。青風(fēng)藤、水蛭化瘀，水蛭中的水蛭素是迄今發(fā)現(xiàn)的作用最強的凝血酶抑制劑，水蛭素與凝血酶有極強的非特異性結(jié)合能力，通過與其直接結(jié)合而發(fā)揮抗凝作用，反應(yīng)速度極快、形成的共價復(fù)合物極其穩(wěn)定，可以抑制凝血酶的蛋白水解作用，從而使纖維蛋白原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，進而阻止了凝血“瀑布反應(yīng)”，最終達到抗凝血、纖溶的目的。此外研究發(fā)現(xiàn)，水蛭對對急慢性炎癥有一定的抗炎作用，無論炎癥的早期及后期均有抑制作用[14]。以上諸藥合用，共同發(fā)揮補腎活血化瘀的作用。環(huán)磷酰胺作為免疫抑制劑，可以將各時期的淋巴細胞殺死，并使靜止期細胞的生長受到抑制，進一步使T淋巴細胞與B淋巴細胞介導(dǎo)的免疫力下降，使患者的炎性反應(yīng)減少發(fā)揮作用。中西藥結(jié)合治療最終使活動期紅斑狼瘡患者療效優(yōu)于單用其中任一種藥，并可減少毒副作用的發(fā)生[15]。

補體在機體中可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，具有清楚免疫復(fù)合物以及炎癥介質(zhì)作用，但變態(tài)反應(yīng)可以大量補體，補體減少導(dǎo)凋亡細胞致和免疫復(fù)合物清除減少，極易誘發(fā)SLE[16]。抗ds-DNA水平和ANA與SLE疾病活動性有關(guān)，是診斷標(biāo)準(zhǔn)中兩項重要指標(biāo)，因此本研究將以上指標(biāo)作為觀察指標(biāo)。本文研究結(jié)果顯示，采用自擬理血調(diào)腎方聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療活動期紅斑狼瘡的效果肯定，可有效升高患者補體，降低抗ds-DNA及ANA陽性率，提高安全性。綜上，應(yīng)用自擬理血調(diào)腎方聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療活動期紅斑狼瘡效果肯定，可有效改善患者癥狀，提高安全性。但本研究也存在樣本量偏少，可能會對研究結(jié)果的準(zhǔn)確性造成一定影響，在隨后的研究中可擴大樣本量，進一步證實中西醫(yī)結(jié)合對活動期紅斑狼瘡患者的影響。

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