治療帕金森的“三個火槍手”

帕金森病是中樞神經系統退形性變性疾病，病理改變主要是腦中有一個叫做黑質的神經元變性壞死，而黑質神經元是產生、分泌多巴胺的。多巴胺是人體的一個很重要的神經遞質，它與另一種遞質——乙酰膽堿相互拮抗，保持平衡，使我們人體能夠活動自如、完成精細動作。得了帕金森病后腦內多巴胺物質減少，乙酰膽堿功能相對亢進，就表現肢體抖動、肌肉僵硬、面具臉、吞咽困難、聲音嘶啞、行走時肢體來回擺動、動作緩慢、身體平衡差、易跌倒等各種各樣帕金森病癥狀。因此，帕金森病的用藥就圍繞著多巴胺來做文章。

在治療帕金森的藥物當中，最常用的主要有3種：左旋多巴、多巴胺受體激動劑和單胺氧化酶B抑制劑。它們分別從多巴胺的獲得、起效和代謝三個方面入手，來增加腦內多巴胺的作用，從而起到治療效果，堪稱是治療帕金森的“三個火槍手”。

左旋多巴——壯大“隊伍”

我們常說“缺啥補啥”，帕金森病是因為腦內多巴胺的缺乏導致出現相應的癥狀，補充多巴胺自然是最容易想到的治療方法。左旋多巴是多巴胺的前體，外周補充的左旋多巴可通過血腦屏障，在腦內經多巴脫羧酶的脫羧轉變為多巴胺，從而發揮替代治療的作用。此類藥物是治療帕金森病最基本、最有效的藥物，對震顫、僵直、運動遲緩等均有較好療效。

直達目標，簡單有效

口服左旋多巴片劑一般在胃內崩解溶化，再排到十二指腸，然后到達小腸，在小腸上端吸收入血，一部分左旋多巴最終能夠通過“血腦屏障”進入腦，被黑質神經細胞或其他神經細胞攝取，在多巴脫羧酶的作用下變成多巴胺，從而起到補充腦內多巴胺，減輕帕金森病癥狀的作用。左旋多巴通過血腦屏障進入大腦，再轉化為多巴胺的過程需要15～30分鐘。所以，一般來講，服藥后20～30分鐘會感到藥物開始起效，但只有在1小時30分鐘左右才能達到藥物的最佳效果。

“朋友”相助，效果更佳

左旋多巴雖然堪稱是治療帕金森病最有效的藥物，但“一個好漢三個幫”，兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑就是左旋多巴的“好朋友”，二者搭檔，效果倍增。

左旋多巴經口進入人體，到最終進入腦內發揮作用的過程中，會受到兩個酶的阻擊，一個是多巴脫羧酶，另一個是兒茶酚-O-甲基轉移酶。為了防止在路途中的“傷亡”，左旋多巴的兩個好友——芐絲肼和卡比多巴來幫忙，它們是多巴脫羧酶的抑制劑，可抑制多巴脫羧酶的活性，減少左旋多巴的代謝。左旋多巴和芐絲肼成為“美多芭”組合，左旋多巴和卡比多巴成為“息寧”組合，在這兩位好朋友的幫助下，左旋多巴大大減緩了在胃腸道的代謝（當然也減少了胃腸道的不良反應），增加了進入腦內的濃度。所以，現在大多數情況下，它們都是以組合形式出現。

兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑，這類藥物都是以“朋”結尾，常見的有恩他卡朋（珂丹）、托卡朋，它們的主要作用就是抑制COMT的活性，減少左旋多巴在另外一條道路上的代謝。現在已經推出左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的復合制劑——恩他卡朋雙多巴片（達靈復），可同時解決兩個酶的阻擊。

溫馨提醒：COMT不能單獨使用，單獨使用并沒有治療帕金森病的效果。恩他卡朋或者托卡朋都需要和美多芭或息寧同服，共進退，才能在吸收代謝的過程中，幫助到左旋多巴，讓左旋多巴順利入腦。

多巴胺受體激動劑——內部挖潛

如果說左旋多巴是引進到腦內的“外援”，多巴胺受體激動劑的使用，則是大腦“內部挖潛”。多巴胺要和多巴胺受體結合才能在腦內起效，激動劑可增強受體作用，雖然帕金森患者腦內的多巴胺少了，但是受體作用強了，它就能更多的和多巴胺結合，發揮控制運動的作用。

多巴胺受體激動劑是一種功能上和多巴胺相似，但化學結構不同的一種藥物。它能激活多巴胺受體，從而起到類似多巴胺一樣的作用。受體激動劑產生癥狀波動、異動癥等副作用的機會明顯降低。這對于年輕患者尤其意義重大，因為這類人群病程長，更容易出現左旋多巴相關的癥狀波動和異動。

受體激動劑能夠在一定時間范圍內單藥治療，因此可以推遲左旋多巴類藥物的使用，進而推遲左旋多巴類藥物副作用的產生，延長帕金森病患者的藥物治療時間窗。此外，它還具有不存在食物蛋白質競爭、不依賴體內多巴胺濃度、抗抑郁作用等優點。

對于疾病早期患者，建議盡可能受體激動劑單藥治療；隨病情進展，逐漸增加劑量或加用左旋多巴聯合使用，按照患者對癥狀控制效果的可接受程度控制加量的節奏。對于中晚期已經開始服用左旋多巴的患者，合用受體激動劑也可能進一步改善運動癥狀。總之，只要沒有明顯的副作用，受體激動劑是可以長期使用的。

在激動劑的大家庭中，口服的有吡貝地爾、普拉克索和羅匹尼羅，還有羅替戈汀貼劑（目前只能在香港買到）。

單胺氧化酶B抑制劑——減少代謝

單胺氧化酶B抑制劑（司來吉蘭）是在大腦內抑制多巴胺的代謝，減少多巴胺的分解，從而起到改善癥狀的作用。除了能減輕震顫和僵直的癥狀，它的優勢在于能夠預防和減少凍結步態的發生。

藥物好，還需用的對

帕金森病的藥物治療不能“斷根”，但只要能夠遵循科學的用藥方法，控制病情發作、發展是大有希望的。否則，即使再好的藥也是無能為力。

用藥不要拖

許多患者擔心多巴胺類藥物的副作用，往往推遲服藥開始時間。臨床中發現，有病程8～10年以上，癥狀已經相當嚴重的晚期患者，害怕藥物“太毒了”，還在苦苦煎熬延遲服藥時間。

帕金森病運動障礙并發癥的發生不僅與長期應用左旋多巴制劑有關，還與用藥的總量、發病年齡、病程密切相關。用藥總量越大、用藥時間越長、發病年齡越輕、病程越長，越易出現運動并發癥。目前最新研究認為，只要每天服用左旋多巴總劑量不超過400毫克，不會使藥物運動障礙并發癥提早出現。

帕金森一旦診斷明確，藥物治療應盡早啟動，理由有：

1.盡早干預可以提高運動功能，改善生活質量；

2.帕金森病早期進展較晚期快，可能是由于早期存在有害的代償機制；

3.盡早開始藥物對癥治療，可能打斷有害代償，延緩病情發展。當患者出現癥狀時其大腦已經有超過一半的基底節區多巴胺能細胞凋亡；如果多巴胺能細胞只剩20%，用藥也于事無補。

早期藥物治療一般予單藥治療。但也可以用優化的小劑量多種藥物聯合應用，力求達到療效最佳、維持時間較長，而運動障礙并發癥發生率最低。對早發型患者，一般先用多巴胺受體激動劑，晚發型患者首選復方左旋多巴。左旋多巴宜從小劑量開始，堅持“劑量滴定”原則，逐漸緩慢加量；力求實現“盡可能以小劑量達到滿意臨床效果”。

遵循“7個不”

不與食物同進。因為與食物同時服用會降低人體藥物的吸收率。最佳的服藥時間為飯前半小時，其次為飯前1小時或飯后2小時。

不同時服用嗎丁啉等胃腸動力藥。胃動力藥會阻斷抗帕金森藥物中多巴胺的作用，降低多巴胺吸收率，不利于患者控制病情。

不過多食用高蛋白食物。帕金森病患者日常飲食應該盡可能減少肉類、奶制品等蛋白質含量較高的食物，避免高蛋白食物在腸道內分解產生的氨基酸阻礙左旋多巴在腸道的吸收，降低藥物療效。

不同時服用鈣拮抗劑。鈣拮抗劑類藥物的拮抗作用會降低藥效，不利于患者控制病情。

不同時服用乙酰膽堿。帕金森病是由于乙酰膽堿系統功能亢進導致的肌肉張力增高、運動減少、肌肉震顫，所以帕金森病患者應該注意乙酰膽堿類藥物的攝取。

不同時服用維生素B6。維生素B6是多巴胺脫羥酶的輔酶，會導致進入中樞神經系統的用量減少，降低抗帕金森藥物療效。

青光眼患者不隨意服用。抗帕金森藥物的主要成分為多巴胺，會升高血壓，影響眼壓，所以患者服藥期間一定要多加注意。

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帕金森病藥的新劑型

羅替戈汀是多巴胺受體激動劑，它不適合作為口服藥物，因具有很高的脂溶性，這使它非常適合做成透皮貼劑，每天1～2貼，尤其適合吞咽困難的患者和擇期手術的患者。該藥經過皮膚緩慢吸收，有效避免藥物導致的胃腸道不適，同時可改善血藥濃度波動導致的癥狀波動。

另外還處于研究中的左旋多巴經皮制劑，可以避免口服左旋多巴帶來的不良反應（主要是異動癥）；還有左旋多巴吸入劑型，可以快速改善患者癥狀進入“開”期。

【用藥答疑】

1.藥物療效不佳是怎么回事？

有些患者雖然應用藥物治療，但療效欠佳，服用很長時間的藥物后臨床癥狀改善也不明顯。分析發現，藥效未能發揮到最佳可能與下列一些因素有關：

（1）不規則服藥。有些患者對帕金森病認識不足，不知道該病需要長期服藥治療。第一次就診，給予藥物治療、癥狀控制后，以為疾病已治愈，未再復診持續治療，以致癥狀繼續加重。有些患者不了解藥物性能，未能遵醫囑服藥。

（2）不敢服藥。近年來，藥物說明書在藥物作用機制、適應證、禁忌證、不良反應等方面寫得很詳細，以便讓患者對該藥有初步的了解。但有些患者過分關注藥物的不良反應，對所服藥物產生恐懼心理，以為服藥后這些不良反應都會出現，就自作主張減少醫生建議的服藥劑量；甚至有的患者根本就不服藥，導致疾病控制不佳。

（3）隨意加大劑量。一些患者在服用抗帕金森病藥物后，癥狀明顯改善，以為藥吃得越多，效果越好，就隨意加大藥物劑量，結果適得其反，出現藥物過量的一些不良反應，如頭暈、口干、便秘、直立性低血壓、不能自控的舞蹈樣動作等。

（4）合并焦慮、抑郁。有些患者患病后心理壓力越來越大，常會有急躁、驚慌、緊張、焦慮、擔心、郁悶、多慮等情緒變化。這些情緒的改變會加重帕金森病的癥狀，緊張焦慮時肢體震顫更明顯，情緒低落時，會使僵硬少動的患者更加運動遲緩。

因此，帕金森病患者需定期隨診，根據癥狀調整藥物，正規治療，使抗帕金森藥物藥效發揮到最佳。

2.感覺藥物不像以前那樣有效是怎么回事？該怎么辦？

有患者說，“以前服一次藥能維持4小時，現在2個小時藥就過勁了”。這是怎么回事？

這是最常見的藥物并發癥，又稱為“劑末現象”，發生在兩次服藥之間（多在前一次服藥后3.5小時），其特點是劑末惡化與帕金森病癥狀的再度出現，許多患者還會出現關期異動癥，如痛性足痙攣等。癥狀波動常見于左旋多巴治療有效的患者，隨著治療時間延長，“劑末現象”出現時間越來越早。

☆這種情況應該增加藥量或者用藥次數嗎？

這種現象往往與左旋多巴劑量不足有關，是可以預知的，采用低蛋白飲食以及增加左旋多巴的用量，并分成多次小劑量應用，大多數患者可以避免。如果原來服用的藥物劑量不多，如美多巴每次服用1片以內，可以先增加藥物劑量（如原來每次吃半片，可以改為四分之三；原來吃四分之三片，可以改為1片）。

如果已經服用1片，或者加藥后出現異動癥，可以改為增加給藥次數，劑量與原來相同。

加用長半衰期的多巴胺受體激動劑（普拉克索）、COMT抑制劑，或加用MAO-B（咪多吡）可改善癥狀。

☆自己擅自增加藥量會有不良后果嗎？

如果是美多巴，可能會出現異動癥，或者惡心嘔吐、便秘等胃腸道，或者興奮、夜間幻覺等精神系統的副作用；如果是金剛烷胺，可能會出現幻覺、肢體的網狀青斑等；如果是安坦，可能會加重便秘。所以，不可自己擅自增加藥量，最好在專科醫生的指導下進行。

☆需要聯合使用其他藥物嗎？能起到什么作用？要長期聯合使用嗎？

出現“劑末現象”或者癥狀加重，可以聯合用藥。聯合用藥通常可以延長“開期”的時間，減少異動癥的副作用。通常，帕金森病患者如果已經應用3種或者以上的抗帕金森病藥物，仍然有“劑末現象”、“開關現象”（注：開關現象是指帕金森病患者長期應用左旋多巴類藥物后出現的藥效波動現象，是該類藥物產生的一種副作用。“關”主要表現為突然出現肢體僵直，運動不能，就像斷電一樣，比如在走路時突然邁不開步子，腳上好像戴了腳鐐鉛錘，舉步維艱。“開”時盡管未加用任何相關治療，而突然活動正常，肢體僵硬消失，可以自如活動）、異動癥等藥物并發癥；患病5年以上，建議在出現這些癥狀的3年以內手術治療，這就是目前國際上提倡的帕金森病早期治療。

3.服用帕金森藥物后手舞足蹈怎么辦？

☆有些患者用藥一段時間后為什么會出現手足像舞蹈一樣徐動的情況？

異動癥的出現是由于體內的多巴胺劑量波動導致的。

☆出現這種情況需要減少藥量嗎？怎么減？

通常可以減少單次服用的美多巴藥物劑量，如每次1片可以減少到四分之三，或者四分之三減少到半片。如果減量后癥狀控制的時間短，可以增加給藥次數如服藥4次改為5次。

☆劑峰和劑末大約出現在用藥后的什么時間？

每人劑峰和劑末出現的時間不同，與病情長短和服用藥物劑量的多少有關，也和患者的年齡有關。

☆如果劑峰和劑末都出現異動，藥物如何調整？

劑峰和劑末都出現的雙項異動處理考藥物調整很難，部分患者服用金剛烷胺有效果。但是金剛烷胺每天不要超過2片，有幻覺的患者不宜使用。