晚期腫瘤導致血液高凝狀態的機制及防治

臨床中,腫瘤病人的血液系統受到多方面因素的影響,高凝狀態形成的原因較為復雜。腫瘤本身分泌促凝因子、黏液蛋白等導致凝血系統產生的凝血酶、病人基線狀態以及相關的治療都會影響到血液系統,從而導致血液的黏稠度增加,流動滯緩出現高凝狀態。而老年病人的血液流動性更差,血管壁損傷較多,此類反應更為常見。血液的高凝狀態,直接導致血栓形成,腫瘤病人的血栓栓塞事件發生率是正常人群的7倍[1],造成的凝血功能紊亂也會帶來一系列并發癥,影響其生存時間和生活質量。據報道,靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)在腫瘤病人中的發生率高達20%,并在腫瘤病人死亡原因中位居第二[2],尸檢陽性率高達50%。而另一方面,血液的高凝狀態又會激發腫瘤的生長和轉移,促進其發生發展,兩者互為因果。惡性腫瘤導致血液高凝狀態形成的機制較為復雜,由臨床相關因素和生物學因素共同決定,而臨床表現的相關生物標記物水平,也影響著VTE的發生率,并最終影響腫瘤病人的預后。

1 導致VTE的臨床相關因素

腫瘤病人血液高凝狀態的臨床相關因素有很多,比如病人的基線特征、腫瘤特征和治療相關因素(表1)。病人相關的危險因素包括高齡、男性、合并癥史、肥胖和血栓史。合并癥史與VTE的發生密切相關,比如感染、肺部疾病、腎臟病和肥胖[3]。既往有血栓史的腫瘤病人,其VTE的發生率又將比無血栓史的病人高出6～7倍[4]。惡性腫瘤的性質和特征也影響著VTE的發生率。比如,腦、胰腺、胃、腎、卵巢和肺腫瘤病人相對于其他腫瘤病人而言有著更高的VTE發生率[5]。另外,病人接受的治療方案和手段也影響著VTE的發生。和一般人群相比,接受全身系統性化療的病人其VTE的發生率將提高2～6倍[6-7]。其他治療如抗血管生成藥物也會促進血液高凝狀態的形成。比如,在治療轉移性胃癌或胃食管交界部腫瘤時,使用順鉑血栓栓塞的發生率為15.1%,而使用奧沙利鉑的發生率為7.6%[8];使用抗血管生成藥物如含貝伐珠單抗的化療方案時,會提高動脈血栓事件發生率,降低VTE的發生率[9-10];其他小分子抗血管生成藥物如舒尼替尼和索拉菲尼,與貝伐珠單抗類似,也會提高動脈血栓事件發生率,降低VTE的發生率[11]。其他如激素治療、輸血、放療和手術等因素也都會不同程度影響凝血系統的正常功能,導致血栓事件的發生。

2 導致VTE的生物學因素

除了臨床相關因素以外,生物學因素也影響著腫瘤病人體內的凝血系統。對于腫瘤病人而言,血栓形成最主要的機制是凝血因子的產生,比如腫瘤細胞自身分泌的組織因子(tissue factor, TF),腫瘤細胞或宿主細胞產生的微粒(microparticles, MP),炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β),以及血管生成因子如血管內皮生長因子(VEGF)、重組人堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)。這些物質將與血小板、內皮細胞及白細胞結合,導致腫瘤的發生發展[12]。TF,通常又稱為組織凝血活酶,在腫瘤細胞的表面高度表達,除了直接促進凝血以外,還可以直接誘導腫瘤細胞和宿主細胞高度表達VEGF。VEGF是一種血管生成因子,它可以調節腫瘤相關新生血管的產生,提供腫瘤生長所必需的營養物質,也在凝血、炎癥、血栓形成和腫瘤的轉移中發揮著重要作用[12]。腫瘤細胞或宿主細胞產生的微粒攜帶著高濃度的促凝血物質如磷酯酰絲氨酸和組織因子[13]。

表1 腫瘤導致血栓的臨床危險因素

另外一個腫瘤導致凝血的相關生物學因素是肝素酶的激活,尤其是在高轉移潛能的腫瘤細胞中。肝素酶除了會降解細胞內基質,還可以作用于分布在內皮或腫瘤細胞表面的組織因子抑制劑(tissue factor pathway inhibitor, TFPI),從而使TF的表達水平上調[14]。

3 生物標記物水平對VTE發生的影響

最近有研究表明,血液學相關的某些生物標記物也被發現或證實和病人的預后相關(表2)。基線較高的血小板、白細胞和較低的血紅蛋白水平,已經被證實是化療導致VTE的高危因素[3, 8]。在一項既往接受過化療的回顧性研究中,有著較高血小板計數的病人對比血小板計數正常的病人,其VTE的發生率由1.3%提高到4%。維也納腫瘤和血栓研究組(the Vienna Cancer and Thrombosis Study, CATS)也發現在665位經歷過化療的病人中,高水平的血小板計數是發生VTE的獨立高危因素(HR=3.50; 95%CI:1.52～ 8.06,P=0.0032)。在血小板計數高于443×109/L的病人,累計VTE發生率達到了34.3%,與之相反,沒有達到此閾值的病人的VTE發生率只有5.9%[15]。同樣也發現,白細胞的水平也影響著VTE的發生率。在一項對4405例接受化療的病人的回顧性研究中發現,白細胞增多病人的VTE發生率達到4.5%,而其他病人的發生率只有1.8%(P<0.0001)[16]。

在臨床中,D-二聚體也通常幫助醫生判斷腫瘤病人的血栓發生率。在結直腸癌病人中,高D-二聚體水平(通常認為>0.3 mg/L)的病人一年深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis,DVT)發生率為20%,其他病人的DVT發生率只有5%[17]。在不同腫瘤中，D-二聚體水平導致VTE發生率的風險不同，但在Vienan VTE RAM(即AY評分)系統中認為，D-二聚體≥1.44 mg/ml為1分。

TF是最為重要的生物標記物,它是血液高凝狀態和VTE形成的最重要因子,是凝血功能的啟動者,在人類多種惡性腫瘤細胞中高度表達[18],TF通過和其他因子，如血小板、Ca2+等結合形成凝血酶原激活物,完成凝血過程。但是到目前為止,并沒有一個明確的閾值用于評價TF對病人預后的影響。在胰腺癌和卵巢癌的病人中,TF和VTE有較好的相關性[19-20],但是也發現TF和腦部腫瘤以及結直腸癌沒有相關性[21]。TF在未來將會是一個具有潛在價值的生物標志物,尤其是在特定的腫瘤中,但是還需要去確定其在不同腫瘤中的閾值。其他指標如P選擇蛋白和凝血素片段F1+2也都被證明可能和VTE事件相關。P選擇蛋白介導了血小板及白細胞和腫瘤細胞的結合[22]。既往有回顧性研究顯示,高水平的P選擇蛋白會提高腫瘤病人2.6倍的VTE事件發生率[23]。凝血素片段F 1+2的升高也會提高2倍VTE事件的發生率[24]。

表2 導致VTE的生物標記物

4 VTE風險評價模型

腫瘤導致的高凝狀態常見的臨床表現為血栓的產生,腫瘤病人尤其老年病人對于VTE的評估非常重要。VTE的形成和影響因素較多,各種因素之間相互影響,所以也有多種評價標準和體系。2015年ASCO指南指出,應該在病人接受治療前和治療中,定期評估VTE風險,也提出不應該用單獨一項臨床風險因素或生物標記物水平來確定是否為VTE高危人群[25]。目前臨床上較多采用Khorana VTE風險評估模型(RAM)來針對接受化療的病人[26]。Khorana RAM包括了五個可評分指標,包括腫瘤的部位、血小板計數、血紅蛋白水平或是否使用促紅細胞生成素、白細胞計數以及體質量指數(body mass index, BMI),并根據五項指標進行打分,大于3分為高風險,1～2分為中等風險,0分為低風險(表3)。CATS新增了兩項生物標記物指標也用于評估VTE風險,包括P選擇蛋白和D-二聚體[27]。除了這兩種評分模型以外,還有Protecht評分,在Khorana RAM基礎上新增了以鉑類或吉西他濱為基礎的化療方案作為危險因素[28];對于多發性骨髓瘤的病人,Palumbo等[29]認為沙利度胺或來那度胺也應該被認為是VTE的高危因素。這些評分模型可以根據臨床經驗和病人特點,用于預測腫瘤病人的VTE風險。

表3 Khorana RAM評分

5 晚期病人VTE的防治措施

對晚期腫瘤病人而言,VTE事件的發生最終會影響病人的生活質量和預后,所以其早期護理及后續防治措施顯得尤為重要。目前臨床上最常用低分子量肝素(LMWH)用于預防和治療VTE。LMWH對凝血因子的抑制作用較肝素強,安全性更好[30]。對于活動期惡性腫瘤合并其他急性疾病或活動受限的住院病人,ASCO指南[25]最高級別推薦需要給予藥物預防性抗凝治療。住院病人的藥物預防性抗凝治療,可以降低VTE的發生率,使用普通肝素(UFH)和LMWH的預防療效沒有差異[31]。除了應用肝素預防VTE以外,還有使用非甾體類藥物阿司匹林作為抗凝劑對VTE進行預防。在前列腺癌的病人中,觀察到病人的生存獲益來源于阿司匹林的應用,但是在另一項研究中卻沒有發現阿司匹林可以預防乳腺癌病人VTE的發生[30]。而對于門診腫瘤病人,其體力狀況通常較好,日常活動不受限制,所以ASCO指南沒有建議進行預防性抗凝治療[25]。但是對于某些特定腫瘤,如多發性骨髓瘤病人,如果使用沙利度胺或來那度胺聯合化療和(或)地塞米松治療時,低風險病人給予阿司匹林或LMWH,高風險病人給予LMWH。

除了藥物治療以外,還應對病人及其家屬做好一般的護理工作,應提前做好病人及家屬的宣教,提高其認識和警惕性,并對腫瘤病人給予積極的心理輔導,幫助宣泄不良情緒,積極配合,減少并發癥的發生。另外,針對晚期腫瘤病人,因其長期臥床缺乏運動,應指導和敦促其下床活動,進行適量的運動如抬高下肢,進行下肢主動或被動運動,使用彈力襪或間斷性持續氣體加壓,鼓勵深呼吸減輕靜脈瘀滯[32]。

隨著腫瘤的不斷發展和變化,病人的靜脈血液系統處于相對不穩定的狀態,內部及外部因素會導致血液的高凝狀態以及血栓形成。TF在靜脈血栓形成中發揮著重要作用,腫瘤細胞分泌的大量TF將導致腫瘤周邊血管的微環境發生變化,高黏稠度的血液環境進一步導致血栓的形成。在高凝狀態時,血液流動性下降,腫瘤細胞被包裹在聚合物中,也不易被免疫系統識別和發現,又進一步刺激了腫瘤的生長和轉移。50%～90%的惡性腫瘤病人在臨床無癥狀時,只表現出實驗室檢查有凝血異常,進一步發展可能形成VTE[33],有時對于未診斷腫瘤而發生VTE的病人,也要考慮腫瘤存在的可能加以排除。VTE是惡性腫瘤病人預后的獨立預測因素,所以腫瘤病人血液高凝狀態應當引起臨床的廣泛關注[34]。近年來,多個RAM模型在臨床中廣泛應用,對于進行腫瘤治療尤其是化療的病人,應當在整個治療過程中定期監測相關生物標記物水平,對病人的VTE風險進行評估,并采取相對應的治療,降低血液學事件風險,從而改善病人的生活質量,延長生存期。盡管目前已經有越來越多的生物標記物用來反映臨床血栓發生的風險,但是對于不同腫瘤、不同分期的病人,仍然需要探索更具有針對性的指標和相對應的閾值,以做出最佳的預防和治療措施。目前,高凝狀態形成的機制仍需研究,生物標記物閾值的確定或特異性指標的發現,有賴于新的基礎研究和臨床試驗的開展和報道。

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