血脂水平與老年原發性腦出血的相關性

腦卒中已經成為中國人口死亡和致殘的首位原因,卒中相關的死亡約占全人群死亡人數的20%[1]。盡管腦出血占卒中總數的不到1/3,但是因腦出血導致的死亡和殘疾風險均遠遠高于缺血性卒中[2]。原發性腦出血是指由慢性高血壓或是淀粉樣血管病造成的腦出血,約占腦出血總數的78%～88%。與繼發性腦出血往往有明確的出血原因相比,原發性腦出血的病因比較復雜[3]。腦血管硬化、彈性降低是原發性腦出血的主要病理基礎。高血壓是原發性腦出血發生的首要危險因素,此外吸煙、飲酒、肥胖和糖尿病也被認為與原發性腦出血的發生相關。血脂代謝異常是血管硬化的危險因素之一[4],近來血脂水平與原發性腦出血的關系引起了人們的廣泛關注[5-6],相關的研究發現常見的血脂參數與原發性腦出血發生相關。本研究擬通過醫院基礎的病例對照研究,探討常見血脂參數與原發性腦出血之間的關系,進一步尋找中國老年人群原發性腦出血的危險因素,為高危人群干預和原發性腦出血一級和二級預防提供敏感指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究納入2016年1月1日至12月31日在南京醫科大學第二附屬醫院神經內科和神經外科就診的老年原發性腦出血病人。所有原發性腦出血病人的診斷標準參考《中國腦出血診治指南(2014)》[2]中的診斷標準,所有病例都有明確的CT結果和臨床表現。年齡60～80歲,排除因外傷、腦腫瘤、動靜脈畸形、凝血功能障礙、血液病、妊娠等明確原因導致的腦出血,排除蛛網膜下腔出血或腦出血入院前1周有明確的服用降血脂藥史的病人。對照組人群來自體檢人群,年齡≥60歲,排除服用降血脂藥物者。本研究已獲得南京醫科大學第二附屬醫院倫理委員會審批,所有研究對象均由本人或親屬簽署知情同意書。本研究最終納入226例原發性腦出血病人和1318例健康對照。

1.2 研究方法 設計統一的調查表系統收集原發性腦出血病人的流行病學資料,包括年齡、性別、吸煙飲酒史、高血壓史、糖尿病史和服用降血脂藥情況,同時收集原發性腦出血相關臨床資料。安排專人調查對照人群流行病學體檢資料,血壓測量由電子血壓計測量兩次取平均值。高血壓定義為SBP≥140 mmHg和(或)DBP≥140 mmHg或是有自我報告的高血壓藥物服用史。糖尿病定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L,或者既往被診斷為糖尿病,正在使用降糖藥或者胰島素類藥物。飲酒定義為過去12個月里,每周至少1次喝半兩高度白酒或1兩低度白酒。吸煙定義為曾吸煙超過300支或者每天至少吸煙1支且持續半年以上。

1.3 生化檢測 原發性腦出血病人在入院24 h內抽取5 ml空腹靜脈血,對照組于體檢當日早晨9點前抽取5 ml空腹靜脈血。血液經3500 r/min 離心10 min后在南京醫科大學第二附屬醫院檢驗科檢測。高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)檢測采用選擇抑制法,低密度脂蛋白膽固醇(low densith lipoprotein cholesterol,LDL-C)采用選擇直接法,總膽固醇(total cholesterol,TC)采用氧化酶法,甘油三酯(triglyceride,TG)采用酶法,載脂蛋白A1(apolipoprotein A1,ApoA1)和載脂蛋白B(apolipoprotein B,ApoB)采用散射比濁法。所有檢測項目在檢測前均由檢驗科定標,減少實驗室誤差。

1.4 計算和分組 除了檢測的單一血脂水平外,我們同時計算了非高密度脂蛋白(non high density lipoprotein,non-HDL),ApoB/ApoA1, non-HDL/HDL和血漿動脈硬化指數(atherogenic index of plasma,AIP)。本研究所有對象的分組采用人群三分位分組分為T1、T2和T3組。non-HDL=TC-HDL-C;AIP=log(TG/HDL-C)。

1.5 統計學分析 數據錄入通過Epidata 3.0 軟件雙軌錄入,數據分析采用SPSS 18.0軟件。計量資料以均數±標準差表示,計數資料以構成比表示。單因素Logistic回歸分析血脂水平與腦出血關系的風險比(Odds ratio,OR),多因素Logistic回歸校正年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓和糖尿病史的影響。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究人群一般特征 本研究共納入226例原發性高血壓病例和1318例健康對照。2組年齡、性別差異均無統計學意義。原發性腦出血組高血壓比例和糖尿病比例均高于對照組,而吸煙和飲酒比例均低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 單一血脂參數與原發性腦出血的關系 單因素Logistic回歸顯示,與T1組相比,T3組對象的TC、TG和 LDL-C腦出血風險均下降(P均<0.01)。而升高的HDL-C、ApoA1和ApoB均顯著降低腦出血的發生風險(P<0.05或P<0.01)。進一步校正年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓史和糖尿病史等因素后,HDL-C與腦出血的關聯無統計學意義,其余各血脂參數與腦出血的關系未見改變。見表2。

表1 研究對象的一般情況比較(n,%)

表2 單一血脂參數與原發性腦出血的關系

注:a:單因素分析;b:多因素Logistic回歸校正年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓史和糖尿病史

2.3 綜合血脂比值與原發性腦出血的關系 單因素Logistic回歸顯示，僅AIP升高可降低原發性腦出血的發生風險,與T1組相比,T3 組對象發生原發性腦出血風險降低33%(P=0.029)。校正年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓史和糖尿病史后,ApoB/ApoA1和AIP顯示T3組對象發生原發性腦出血風險降低(P=0.021和P<0.001)。見表3。

表3 綜合血脂比值與原發性腦出血的關系

注:a:單因素分析;b:多因素Logistic回歸校正年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓史和糖尿病史

3 討論

動脈粥樣硬化是腦血管病發生的重要病理基礎之一,其中血脂代謝異常又是導致動脈粥樣硬化發生發展的關鍵因素。然而血脂水平與腦卒中的關系是復雜的。大多數的流行病學觀察研究發現，血脂水平與缺血性卒中表現為明顯的正相關，而與出血性卒中表現為負相關[7-10]。鑒于目前血脂檢測的普遍性和功能強大的降脂藥物的可用性,進一步了解血脂異常與腦卒中之間的關系或有助于改善腦卒中的一級和二級預防策略。

亞太隊列研究協作一共納入352 033例亞洲和新西蘭人,研究結果發現TC每增加1 mmol/L,出血性卒中風險降低20%[7],而納入超過35萬男性的多重危險因素干預實驗發現TC<4.13 mmol/L的對象發生致死性腦出血的風險是TC>4.13 mmol/L對象的3倍[11],這與我們研究中TC與原發性腦出血的負相關結果是一致的,雖然韓國醫療保險研究發現低水平的TC與腦出血無關[6],但最近一項涉及23個研究的薈萃分析表明,TC和出血性卒中之間存在反向的劑量-反應關系,TC每增加1 mmol/L,腦出血發生風險降低15%[12]。在社區動脈粥樣硬化風險研究心血管健康研究的聯合分析發現，LDL-C水平處于人群75%區間以上的對象的腦出血發生風險比LDL-C低的對象降低48%[9]。納入8393例65歲人群的三城市研究發現TG≤0.94 mmol/L與腦出血的風險增加相關,涉及9000余人的鹿特丹研究同樣證實，TG水平處于人群75%區間以上的人腦出血風險降低,這與我們研究中TG與原發性腦出血的負相關結果是一致的。目前HDL-C與腦出血的關系報道較少,且HDL-C不同亞組分的生物學效應不同,因此難以判斷HDL-C與腦出血之間的關系是哪種HDL-C造成的。一項來自日本人群的社區循環風險研究發現，小、中型HDL-C顆粒與缺血性卒中風險,特別是腔隙性梗死和腦出血風險的減少相關,而大型，HDL-C顆粒與卒中風險之間則無相關性[13]。本研究發現，HDL-C與腦出血的關聯無統計學意義,但是仍然需要更多的研究進一步開展證實。ApoA1和ApoB分別是HDL-C和LDL-C顆粒的蛋白質成分,其外周水平一般與HDL-C和LDL-C水平呈正比。目前關于ApoA1和ApoB與腦出血相關性的報道較少,來自臺灣的腦卒中病例對照和前瞻性隨訪研究發現ApoA1和ApoB與腦卒中相關[14-15],但是這兩項研究均未對卒中的類型加以區分,因此具體與腦出血的關系仍然不明朗。一項漢族人群的腦出血病例對照研究發現，ApoB C7673T遺傳變異與腦出血發生風險相關[16],ApoA1和ApoB與腦出血的關系需要進一步探討。

本研究在分析臨床常見的檢測血脂指標外,同時根據這些指標的特點和相關文獻報道計算了ApoB/ApoA1,non-HDL/HDL-C和AIP[17-18],雖然有研究認為綜合的血脂指標更能反映個體的心血管事件風險,但在本研究中僅在多因素分析中發現升高的AIP與腦出血風險下降相關,而其余的幾項指標均與腦出血無關,這些血脂的綜合指標可能與腦出血發生的關系較小。

腦白質病變、腦微出血和腦出血是小血管病變的不同表現,血脂異常與腦白質病變[19]和腦微出血[20]的負相關提示血脂代謝異常可能會損傷小血管的結構和功能。2006年他汀類藥物治療臨床試驗SPARCL研究提示，大劑量強化他汀治療,腦出血風險輕度增加(2.3% 比 1.4%)[21],HPS研究同樣提示輕度增加的腦出血風險(1.3% 比 0.7%)[22]。因此在2008版的他汀類藥物共識中對于有腦出血史和腦出血高危人群,建議謹慎使用他汀類藥物[23],提示降脂治療的潛在腦出血風險。

本研究為基于醫院的病例對照研究,較為系統地收集了研究對象的血脂信息,病例均有明確的診斷。但是因為研究設計存在的入院率偏倚等選擇偏倚難以控制,結果可能存在一定的偏差。此外因果推斷的效力較前瞻性研究低,對于血脂水平和腦出血的因果關系仍然需要更多的大樣本前瞻性研究予以證實。

血脂與腦血管病之間有著復雜的聯系。膽固醇水平與老年人缺血性腦卒中、特別是動脈粥樣硬化性疾病之間有著直接的關聯。而膽固醇水平較低者的腦出血的風險增加，但血脂水平較低也可能增加了小血管疾病的風險。因此對于腦出血高危人群的血脂管理和他汀類藥物的應用應權衡風險和收益。

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