目標劑量螺內酯聯合曲美他嗪對老年慢性心力衰竭病人心功能和炎癥因子的影響

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是各種心臟疾病進展的終末階段[1]。炎癥級聯反應及心室重構在CHF發生發展過程中扮演重要角色,抑制炎癥級聯反應及心室重構對延緩CHF進展具有積極的意義[2]。曲美他嗪屬于新型改善心肌細胞缺血藥物,其可通過優化心肌細胞能量代謝,發揮抑制炎癥級聯反應及心室重構的雙重作用[3]。但單純應用曲美他嗪治療CHF效果并不滿意,仍有部分病人無法獲益。螺內酯屬于醛固酮受體拮抗劑,可對抗血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors,ACEI)產生的“醛固酮逃逸”現象[4]。螺內酯聯合曲美他嗪治療CHF的臨床研究鮮見報道。本研究采用目標劑量螺內酯(20 mg/d)聯合曲美他嗪治療老年CHF,在抑制炎癥級聯反應及心室重構方面取得滿意效果,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2016年1月至2017年1月選取武警廣東醫院老年病科收治的CHF病人共108例為研究對象。所有病人均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》(2014版)制定的CHF診斷標準[5]。納入標準:(1)年齡≥60歲;(2)左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)<40%;(2)紐約心臟學會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級。排除標準:(1)嚴重肝腎功能不全者;(2)明確藥物過敏史者;(3)因酗酒或全身性疾病所致的繼發性心力衰竭。所有入組病人按隨機數字表法分為對照組和觀察組,每組54例。對照組男30例,女24例;年齡60～83歲,平均(68.7±7.1)歲;NYHA分級Ⅱ級21例,Ⅲ級22例,Ⅳ級11例。觀察組男31例,女23例;年齡61～80歲,平均(70.2±6.8)歲;NYHA分級Ⅱ級19例,Ⅲ級23例,Ⅳ級12例。2組病人性別、年齡、NYHA分級比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法 2組病人均給予基礎治療,包括控制原發疾病、擴血管、利尿及限鹽等。對照組給予曲美他嗪(生產廠家:施維雅制藥有限公司)口服,20 mg/次,3次/d;觀察組采用螺內酯聯合曲美他嗪治療,螺內酯片(生產廠家:杭州民生制藥有限公司)口服,20 mg/次,1次/d,曲美他嗪用法用量同對照組。2組均連續用藥3個月。

1.3 觀察指標 (1)血清炎癥指標:分別于治療前及治療后,采集病人血樣,采用ELISA法檢測血清超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)表達。(2)心室重構相關指標:分別于治療前及治療后,采用彩色多普勒心動超聲檢查病人心室重構情況,記錄LVEF、左室收縮末徑(left ventricular end-systolic diamete,LVESD)、左室舒張末徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)。(3)心功能相關指標:分別于治療前及治療后,采集病人血樣,采用ELISA法檢測血清N末端腦鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)及肌鈣蛋白T(cardiac troponin T,cTnT)水平;采用6 min步行距離(6MWD)試驗評價病人運動耐量。

2 結果

2.1 血清炎癥指標比較 治療前,觀察組和對照組血清hs-CRP、TNF-α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,2組血清hs-CRP、TNF-α水平均較治療前明顯下降,觀察組較對照組降低更顯著(P<0.05)。見表1。

2.2 心室重構指標比較 治療前,觀察組和對照組LVEF、LVESD、LVEDD比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,觀察組LVEF較對照組顯著增高(P<0.05),LVESD、LVEDD較對照組顯著降低(P<0.05),見表2。

2.3 心功能指標比較 治療前,觀察組和對照組NT-proBNP、cTnT、6MWD比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,觀察組6MWD較對照組顯著增高(P<0.05),NT-proBNP、cTnT較對照組顯著降低(P<0.05)。見表3。

表1 2組治療前后炎癥指標比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

表2 2組治療前后心室重構指標比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

表3 2組治療前后NT-proBNP、cTnT、6MWD比較

注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

2.4 不良反應 2組病人均未發生嚴重不良反應。

3 討論

據統計,CHF總體發病率為1.5%～2.0%,隨年齡增長其發病率逐漸遞增,65歲以上人群CHF發病率增至6%～10%,其5年存活率與惡性腫瘤相仿,嚴重威脅老年人生命健康[5]。探討安全、有效的老年CHF治療策略是臨床亟待解決的問題。

本研究結果顯示,觀察組治療后6MWD較對照組顯著增高(P<0.05),且NT-proBNP、cTnT較對照組顯著降低(P<0.05),提示相較于單純曲美他嗪治療,目標劑量螺內酯聯合曲美他嗪治療更有利于老年CHF病人心功能的改善。曲美他嗪屬于哌嗪類衍生物,其可通過改變心肌細胞有氧代謝過程,發揮心肌細胞保護作用,提高心肌細胞對缺氧的耐受能力,且不會對血流動力學造成影響,無顯著的負性肌力和血管擴張作用[6]。研究表明,曲美他嗪具有抗炎和抑制心室重構的雙重作用[7-8]。但單純采用曲美他嗪治療CHF的效果并不理想,對于病情復雜的老年CHF病人尤甚。螺內酯具有與醛固酮相似的化學結構,可競爭性抑制醛固酮,從而拮抗醛固酮誘發的心室重構。既往臨床多采用大劑量螺內酯(60 mg/d)進行CHF治療,可有效抑制炎癥反應和心室重構,提高LVEF,改善臨床癥狀[9]。但大劑量螺內酯也易誘發高血鉀癥,存在一定安全隱患。近年來,小劑量螺內酯(10～20 mg/d)治療CHF的觀點得到普遍認同。《中國心力衰竭診斷和治療指南》(2014版)中明確將20 mg/d螺內酯定義為“目標劑量”。臨床關于目標劑量螺內酯聯合曲美他嗪治療老年CHF的研究鮮見報道。

炎癥反應是心室重構的重要誘因,劇烈的炎癥反應可誘發心肌細胞凋亡和心肌纖維化,從而加速心室重構進展[10]。本研究結果表明,觀察組治療后血清hs-CRP、TNF-α水平較對照組顯著降低(P<0.05),提示目標劑量螺內酯聯合曲美他嗪具有協同效應,可顯著抑制老年CHF病人機體炎癥反應,其效果優于單純曲美他嗪治療。心室重構與CHF發生發展密切相關。心室重構可導致心肌細胞水腫、損傷,使心肌順應性和收縮力降低,誘發心力衰竭。隨著心室重構的進展,心肌順應性和收縮力進一步降低,從而導致心力衰竭惡化[11-14]。因此,改善心室重構是治療CHF的重要環節。本研究結果表明,觀察組LVEF較對照組顯著增高(P<0.05),LVESD、LVEDD較對照組顯著降低(P<0.05),提示目標劑量螺內酯聯合曲美他嗪治療可顯著改善老年CHF病人心室重構,其效果優于單純曲美他嗪治療。而二者協同抑制機體炎癥反應和心室重構也是其治療老年CHF主要作用機制。

綜上所述,目標劑量螺內酯(20 mg/d)聯合曲美他嗪治療老年CHF病人,可有效抑制炎癥反應及心室重構,改善心功能。但由于本研究納入病例較少、隨訪時間較短,故研究結論可能存在一定偏倚,仍有待多中心、大樣本的深入研究。

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