慢阻肺患者HDAC2、IL-8、TNF-α水平及其臨床意義分析

馬原，田玉恒

(鄭州大學附屬洛陽中心醫院呼吸內科，河南 洛陽 471000)

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是以氣道氣流受限為特征的常見呼吸系統疾病，病情加重時可發展為呼吸衰竭或肺心病。其發病機制可能與氣道中的炎癥因子、抗炎物質平衡被打破有關，也可能是抗炎機制出現了缺陷[1]。COPD的組織學特征之一是肺氣腫，主要病理學表現為彈性纖維缺失，導致肺泡彈性降低。肺氣腫是肺組織破壞的結果，吸煙、大氣污染、感染等均可引起炎癥反應，影響肺基質的合成[2]；慢性炎癥反應還可通過蛋白酶活性亢進、氧自由基等降解基質成分。另外，肺泡壁及周圍基質結構破壞、修復功能受損也可導致肺氣腫的形成。正常人能夠通過有效及時的組織修復對抗肺組織的破壞。但如果修復能力退化，彈性蛋白的合成不能代償，肺組織支持結構將遭到破壞，進而出現小氣道塌陷和氣道阻塞。肺部維持細胞外基質主要依賴成纖維細胞[3]，其修復過程不同程度地存在于組織損傷中，主要表現為細胞增殖加快以及細胞外基質合成增多。研究發現[4]，COPD患者的腫瘤壞死因子TNF水平增高明顯，但引起患者全身炎癥反應的因素尚不清楚。本研究旨在觀察慢阻肺患者HDAC2、IL-8、TNF-α水平的變化，探討HDAC2與外周血炎癥因子、肺功能指標、血氣指標的相關性，以期為該病的臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年8月-2016年12月在我院接受治療的慢阻肺患者為研究對象。納入標準：⑴年齡≥50周歲；⑵符合COPD的相關診斷標準；⑶無其他呼吸系統疾病。排除標準：⑴臨床資料不全者；⑵不愿參與本項研究者；⑶合并免疫系統等其他嚴重疾病者。根據納入排除標準共納入病例數80例，男48例，女32例，年齡52~70歲，平均 65.88±4.13歲，病程 5~10年，平均 7.38±1.02年。對照組納入排除標準：年齡≥50周歲，無其他系統嚴重疾病者，共納入80例，男40例，女40例，年齡50~70歲，平均65.85±3.92歲。兩組研究對象的年齡、性別等一般資料比較無明顯差別，具有可比性。本項研究經醫院倫理委員會評審通過，且所有研究對象均知情同意。

1.2方法 觀察組患者入院后給予吸氧、化痰、平喘等對癥治療，同時應用左氧氟沙星注射液靜脈滴注，每日一次抗感染治療。分別于入院第1d和治療第7d抽取靜脈血5ml（空腹狀態下），置于EDTA的干燥試管中。立刻混勻離心（3000r/min），分離血漿后取上層血清檢測炎癥因子。HDAC2、IL-8、TNF-α的檢測均選用ELESA法，用普天洗板機 (PT-3000G)洗板，用普天自動酶標儀 (PT-3500)檢測，所用試劑均購自北京生物醫學工程股份有限公司。然后對兩組的滲透壓CAIY Grant-Kubo公式進行計算。比較兩組炎癥因子和血漿滲透壓，采用酶聯免疫吸附法 (購自R＆D公司)，以Logistic分析檢測指標與慢阻肺的關系。用肺功能儀(產自 JAEGER公司)檢測肺功能，包括：FVC、FEV1/FVC、MMEF和PEF。用肝素化的注射器抽取患者橈動脈血0.5ml進行血氣分析，用血液氣體分析儀（美國康寧278型）進行檢測。

1.3 評價指標 觀察兩組研究對象外周單核細胞HDAC2 mRNA表達情況，比較兩組研究對象IL-8、TNF-α等炎癥因子、血氣和肺功能指標的差異，分析慢阻肺患者外周單核細胞HDAC2 mRNA表達與IL-8、TNF-α水平、血氣、肺功能指標的相關性。

1.4 統計學處理 數據錄入后，采用SPSS 11.5軟件進行統計分析。計數和計量資料分別采用例和均數±標準差表示，兩組研究對象外周單核細胞HDAC2 mRNA 表達、IL-8、TNF-α 等炎癥因子、血氣和肺功能指標的比較采用t檢驗進行統計分析，采用Pearson相關分析法分析慢阻肺患者外周單核細胞HDAC2 mRNA表達與IL-8、TNF-α、血氣、肺功能指標的相關性。P<0.05：差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組外周單核細胞HDAC2 mRNA表達和IL-8、TNF-α水平的比較 表1顯示，慢阻肺患者的外周單核細胞HDAC2 mRNA相對表達量低于對照組（t=4.863，P<0.001），IL-8、TNF-α 水平高于對照組（t=-225.888、-67.620，P<0.001）。

表1 兩組外周單核細胞HDAC2 mRNA表達和IL-8、TNF-α水平的比較

2.2 兩組肺功能指標的比較 表2顯示，慢阻肺患者 FVC、FEV1/FVC、MMEF和PEF水平低于對照組（t=12.106、29.139、35.426、33.291，P<0.001）。

表2 兩組肺功能指標的比較

2.3 兩組血氣指標的比較 表3顯示，慢阻肺患者PH 和 PaO2低于對照組 （t=2.971、9.120，P<0.05），PaCO2高于對照組（t=-27.752，P<0.001）。

表3 兩組血氣指標的比較

2.4 慢阻肺患者HDAC2 mRNA表達與IL-8、TNF-α、血氣、肺功能的相關性 表4顯示，慢阻肺患者外周單核細胞HDAC2 mRNA相對表達量與IL-8、TNF-α、PaCO2負相關， 與 PH、PaO2、FVC、FEV1/FVC、MMEF和PEF正相關。

表4 慢阻肺患者HDAC2 mRNA表達與IL-8、TNF-α、血氣、肺功能的相關分析

3 討論

近年來慢性阻塞性肺疾病患者數量不斷增多，普遍有呼吸困難、咳嗽咳痰等臨床癥狀[5]。其基本病理改變為呼吸道非特異性炎癥反應，導致終末小氣道重塑，影響呼吸功能。病情的發展與肺臟的炎癥反應關系密切[6]，免疫力低下或易感者均有不同程度的氣流受限。晚期還可并發肺源性心臟病、呼吸衰竭。患者機體的相關指標也出現一定程度的異常，其中炎性狀態表現明顯。HDAC2、IL-8均是具有代表性的指標[7]，且對機體的免疫調節也有較高的臨床價值。另外，TNF-α作為臨床中反應機體炎性應激的指標，敏感度極高，在機體的波動幅度也較高[8]。

HDAC2屬于組蛋白去乙酰化酶的一個亞型，在有害顆粒的應激作用下活性明顯降低[9]，可促使炎癥因子如IL-8、TNF-α等表達增強，在炎癥反應調控中發揮重要的作用。TNF-α是由巨噬細胞、單核細胞產生的一種生物活性物質，具有促炎性因子釋放的功能。TNF-α能刺激氣道的平滑肌細胞，使細胞分泌大量內皮素，后者可有效的收縮氣道平滑肌，使氣道細胞增殖，最終完成氣道重建。白細胞介素-8(IL-8)，是巨噬細胞和上皮細胞分泌的細胞因子[10]。通過對中性粒細胞趨化作用來實現其對炎癥反應的調節。白細胞介素-8有很強的促血管生成作用，IL-8的過度表達可加速腫瘤細胞的侵襲和轉移。

有觀點認為[11]，患者的呼吸功能可能會受到血清炎癥因子的影響，這同時也提示血清炎癥因子可能參與了疾病的發展。評價呼吸功能的指標有FVC（用力肺活量）、FEV1/FVC（第一秒用力呼氣量占用力肺活量比值）、MMEF（用力呼氣中期流速）和PEF（呼氣峰值流速）等。FVC也稱時間肺活量，是指將測定肺活量的氣體用最快速度呼出的能力[12]。FEV1/FVC是判斷氣道阻塞的常用指標，可反映通氣障礙的類型和程度[13]。FEV1占預計值的百分比是中、重度氣流受限的良好指標，為COPD肺功能檢查的基本項目[14]。吸入支氣管舒張劑后FEV1＜80%預計值且FEV1/FVC＜70%者，可確定為不能完全可逆的氣流受限。肺功能檢查的指標還有PaO2和PaCO2等。氧分壓是表示溶解在血中的氧分子所產生的壓力[15]。PaO2減低見于各種肺部疾病。血液中氧分壓低于55mmHg即有呼吸衰竭；低于30mmHg即有生命危險[16]。

臨床上采用HDAC2等因子進行檢測，能增加監測COPD病情的指標，有助于早期評估和治療，防止延誤病情[17]。當然實驗中也有一些不足之處，比如樣本量比較少，若想要更準確的實驗結果，則有待更多大樣本研究加以探討。

綜上所述，慢阻肺的患者炎癥反應可能與HDAC2表達下調有關。患者IL-8、TNF-α表達明顯增強，說明血清炎癥因子與患者肺功能密切相關，同時表明上述指標均參與了炎癥過程，可用以輔助臨床診療，但其具體機制還有待進一步研究深入探討。

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