替米沙坦對高脂飼養OLETF 大鼠心肌重構及PPARγ表達的影響

趙紫琴，鄭喜蘭，雒瑢，田鳳石，方濤

近年來，隨著糖尿病（diabetes mellitus，DM）的發病率逐年增高，繼發于DM的心血管并發癥已成為DM患者死亡的主要原因，其中，糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是 DM 患者的主要心血管并發癥之一［1］。DCM患者心肌功能障礙的機制復雜，包括心肌纖維化、代謝紊亂和胰島素抵抗等。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）是核激素受體超家族中的一員，為配體依賴性轉錄因子，通過調控脂肪細胞分化、脂肪細胞因子表達和糖脂代謝等過程提高機體的胰島素敏感性。吡格列酮作為PPARγ激動劑，具有改善胰島素抵抗，降低血糖，糾正脂代謝紊亂，減輕DM引起的心肌肥厚和心肌纖維化，改善心肌重構等優點，但也存在體質量升高，致水腫、心力衰竭等不良反應［2-3］。替米沙坦作為AngⅡ受體拮抗劑（AngiotensinⅡ receptor blockers，ARBs），被廣泛用于治療高血壓、慢性心力衰竭及糖尿病腎病［4］，其作為PPARγ部分激動劑，在糖尿病心肌間質重構方面發揮作用的機制研究還較少，潛在分子機制尚不清楚。本研究利用小劑量替米沙坦對長期高脂飼養的自發2型糖尿病（T2DM）OLETF（Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty）大鼠進行早期干預，探討其對心肌組織中PPARγ蛋白及mRNA表達的影響及其在心肌重構中的調控作用。

1 材料與方法

1.1 動物模型的建立及分組 4周齡清潔級雄性OLETF大鼠28只，性別、周齡相匹配的正常非糖尿病LETO（Long-Evans Tokushima Otsuka）大鼠12只作為對照，體質量150～180 g，均由日本大冢制藥公司研究所提供。從8周齡開始，OLETF大鼠飼喂以高脂飼料，LETO大鼠喂以標準飼料并作為空白對照（LETO組）。所有大鼠自20周齡始每2周稱體質量并測定血糖。22周時，將OLETF大鼠隨機分為3組，并開始給予藥物干預，替米沙坦干預組［5］［O-T組，5 mg/（kg·d），n=10］、吡格列酮干預組［6］［O-P組，10 mg/（kg·d），n=8］和無干預對照組（O-C組，等體積生理鹽水，n=10），給藥方法為每日1次定時灌胃。

1.2 口服葡萄糖耐量試驗（OGTT） 分別于22周齡和48周齡行OGTT檢測。實驗前隔夜禁食16 h、不禁水，按2 g/kg予20%葡萄糖溶液灌胃，于灌胃前尾靜脈取血樣1 mL待檢，于糖負荷后120 min剪尾取血，測定血糖。根據OLETF大鼠培育團隊制訂的標準［7］，確定OGTT測得血糖峰值＞16.8 mmol/L且糖負荷后120 min血糖＞11.2 mmol/L時，診斷為T2DM，具備其中任一條件者則診斷為糖耐量異常（impaired glucose tolerance，IGT）。

1.3 高胰島素-正糖鉗夾實驗 48周齡時，每組根據隨機數字表抽取5只大鼠行高胰島素-正糖鉗夾實驗。大鼠過夜禁食、麻醉下插管、靜置并測定基礎血糖值（basic blood glucose，BBG），左側股靜脈以1.67 mU/（kg·min）連續輸注胰島素，右側股靜脈輸注葡萄糖且每5 min調整一次葡萄糖輸注速度（glucose infusion rate，GIR）使血糖維持于（BBG±0.5）mmol/L范圍內。計算60～120 min的GIR平均值得到GIR60-120。

1.4 血清炎性因子的測定 48周齡時無創尾套加壓法測定各組血壓，之后股動脈放血處死動物，解剖取出心臟，稱質量后迅速放入液氮中冷凍，后移至-80℃冰箱保存備用。取股動脈血5 mL，分離血清，酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清PPARγ、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-6水平（相關檢測試劑盒購自Santa Cruz公司）；放射免疫法測定血清脂聯素水平（試劑盒購自美國Linco研究所）。

1.5 Real-time PCR 檢測心肌組織 PPARγ1、PPARγ2、IL-6 mRNA表達 提取大鼠心肌組織中總RNA，Real-time PCR（一步法）測定PPARγ1、PPARγ2及IL-6的mRNA表達水平，以GAPDH為內參，引物由北京奧科生物技術公司設計并合成（表1）。根據QuantiFast SYBR Green RT-PCR Master（one step）試劑盒說明書進行Real-time PCR，反應參數：50℃逆轉錄 10 min；95℃預變性 5 min；95℃變性 10 s，59～62℃退火30 s，72℃延長30 s，40個循環。數據處理應用相對定量法，基因表達量以2-ΔΔCt的值進行統計，將O-C組標化為“1”，作為對照。

1.6 Western blot測定大鼠心肌組織中PPARγ的蛋白表達水平 提取大鼠心肌組織蛋白，BCA法定量、十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠（SDS-PAGE）電泳分離、轉膜，4℃過夜孵育 PPARγ、脂聯素、IL-6、核因子-κB（NF-κB）及 β-actin抗體（稀釋度均為1∶2 000），次日洗膜后以辣根過氧化物酶標記的山羊抗兔IgG抗體（1∶8 000）37℃孵育1 h，ECL化學發光法顯色。掃描膠片，經影像分析系統處理得到相應的灰度值，PPARγ、脂聯素、IL-6及NF-κB蛋白表達水平以βactin進行校正，再以O-C組大鼠的結果作為對照。

1.7 心肌組織的光鏡觀察 取適量左心室心肌組織（0.5 cm×0.5 cm×0.5 cm），浸泡于4%中性甲醛中固定，制成石蠟切片。經二甲苯脫蠟、梯度乙醇水化后，分別制成蘇木精-伊紅（H&E）染色切片、Masson染色切片以及PAS染色切片，于光學顯微鏡下觀察心肌組織形態學改變。Masson染色心肌纖維呈紅色，膠原纖維呈綠色；PAS染色細胞核染呈藍色，糖原及其他反應物呈紫紅色。

1.8 心肌超微結構的電鏡觀察 將左心室心肌組織切成體積＜1 mm3的組織塊，立即在2.5%戊二醛固定液（0.1 mol/L磷酸鹽緩沖液配制）固定2 h，經清洗液沖清后，于1%鋨酸固定液（0.1 mol/L磷酸鹽緩沖液配制）固定2 h，梯度乙醇脫水，用618環氧樹脂制成包埋塊后，使用LKB-I型超薄切片機切片，超薄切片經過枸櫞酸鉛、醋酸鈾雙重染色后，在JEM-1200EX透射電子顯微鏡下觀察、攝片。

1.9 統計學方法 所有數據處理采用SPSS 13.0統計軟件包。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，各組間比較采用單因素方差分析，方差齊者兩兩比較使用LSD-t法，方差不齊者使用Dunnett’s T3法，雙側檢驗水準α=0.05。

Tab.1 Real-time PCR primer sequences表1 Real-time PCR中的引物序列

2 結果

2.1 T2DM及IGT發病情況 22周齡時，各組大鼠均未發生T2DM及IGT。48周齡時O-C組7只發展為 T2DM，2只 IGT；O-T組 1只 DM，3只 IGT；其他2組未見DM和IGT。高胰島素-正糖鉗夾實驗結果顯示，4組間GIR60-120水平比較差異有統計學意義（n=5，F=8.136，P＜0.01）。LETO 組、O-P 組、O-T組GIR60-120［分別為（22.23±3.78）mg/（kg·min）、（19.58±3.62）mg/（kg·min）和（17.61±5.10）mg/（kg·min）］均高于O-C組［（9.74±3.29）mg/（kg·min）］。

2.2 HW/BW及血壓變化 22周齡時，OLETF大鼠體質量均明顯高于LETO組，而OLETF大鼠間體質量差異無統計學意義（P＞0.05）。48周齡時，O-P組大鼠體質量（BW）和心臟質量（HW）明顯高于其他3組，此時O-P組、O-T組HW/BW均明顯低于O-C組（P＜0.05），O-P組與O-T組 HW/BW 差異無統計學意義（P＞0.05）。48周齡時，O-T組大鼠SBP、DBP較其他3組明顯下降（P＜0.05）。見表2。

2.3 血清炎性因子的變化 與LETO組相比，O-C組血清TNF-α及MCP-1均顯著升高（P＜0.05），而脂聯素和PPARγ水平則顯著降低（P＜0.05）；與OC 組相比，O-T組血清IL-6、TNF-α、MCP-1水平下降，脂聯素和PPARγ水平則明顯升高（P＜0.05）；OP及O-T組間上述指標差異均無統計學意義。見表3。

2.4 心肌組織PPARγ、IL-6 mRNA表達變化 與O-C組相比，O-P組大鼠心肌組織中PPARγ1和PPARγ2 mRNA 表達明顯升高（P＜0.05），但 IL-6 mRNA表達水平差異無統計學意義（P＞0.05）。與O-C組相比，O-T組心肌組織中PPARγ1 mRNA的表達增高，IL-6表達下降（P＜0.05），而 PPARγ2的mRNA表達水平差異無統計學意義（P＞0.05）。OP及O-T組間PPARγ、IL-6 mRNA表達水平差異均無統計學意義。見表4。

2.5 心肌組織PPARγ蛋白表達變化 與LETO組相比，O-C組PPARγ、脂聯素表達下降，而NF-κB及IL-6表達升高（均P＜0.05）。與O-C組相比，O-P組及O-T組PPARγ、脂聯素的蛋白表達均明顯升高，而NF-κB及IL-6蛋白表達下降（均P＜0.05）。O-T組與O-P組相比，PPARγ表達下降，脂聯素表達升高，NF-κB及IL-6表達水平差異無統計學意義。見圖1、表5。

2.6 光鏡和電鏡下心肌病理改變 光鏡下觀察，LETO組大鼠心肌厚度正常，心肌細胞排列整齊、致密，細胞核大小均一，肌纖維整齊，無明顯斷裂，細胞間質較少；O-C組大鼠心肌明顯肥厚，心肌細胞增大，細胞核大小不一，可見肌纖維增粗斷裂、排列紊亂，部分心肌細胞肌漿溶解。Masson染色顯示，LETO組心肌細胞排列規整紅染，心肌間質無明顯膠原纖維增生，而O-C組心肌細胞間隙增大，心肌間質中出現大量膠原纖維。PAS染色顯示O-C組心肌間質中糖原沉積；O-P組心肌肥厚，心肌纖維排列整齊，心肌細胞輕度腫脹，但無明顯糖原沉積；OT組心肌纖維排列規整，無明顯心肌纖維腫脹且無明顯糖原沉積，見圖2。

電鏡下觀察，LETO組大鼠心肌細胞質膜完整，肌絲排列整齊，各條帶清晰可見，線粒體無腫脹，呈線狀排列，而O-C組大鼠心肌組織出現嚴重損害，肌原纖維斷裂，核周間隙擴張，糖原和脂褐素沉積，心肌線粒體出現溶解。O-P組心肌纖維排列整齊，心肌細胞輕度腫脹，肌纖維間水腫，線粒體腫脹、嵴斷裂，并可見較多的脂滴沉積。O-T組大鼠心肌超微結構改變較O-C組明顯減輕，大部分心肌纖維排列整齊，線粒體膜基本完整，少部分線粒體水腫，嵴斷裂，無肌原纖維壞死和溶解。見圖2。

Tab.2 The changes of heart weight,the ratio of HW/BW and blood pressure in four groups表2 各組大鼠心臟重量、HW/BW以及血壓的變化 （±s）

Tab.2 The changes of heart weight,the ratio of HW/BW and blood pressure in four groups表2 各組大鼠心臟重量、HW/BW以及血壓的變化 （±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與 LETO 組比較，b與 O-C 組比較，c與 O-P 組比較，P＜0.05

組別LETO組O-C組O-P組O-T組F n 12 10 8 10 22周體質量（g）453.61±12.39 495.95±13.62a 525.54±14.44a 521.14±16.04a 5.958＊＊48周體質量（g）536.25±33.99 591.90±91.20a 812.63±61.09ab 571.10±73.73c 12.581＊＊心臟質量（g）1.53±0.21 1.85±0.15a 2.15±0.32ab 1.53±0.10bc 19.469＊＊48周HW/BW（g/kg）2.85±0.33 3.20±0.63 2.68±0.30b 2.71±0.28b 3.112＊SBP（mmHg）99.58±7.94 102.28±8.49 99.86±4.21 87.82±5.63abc 5.740＊＊DBP（mmHg）66.43±11.71 64.06±4.15 63.14±5.38 52.98±2.44abc 8.298＊＊

Tab.3 The changes of serum inflammatory cytokines in four groups表3 各組大鼠血清炎性因子的變化 （±s）

Tab.3 The changes of serum inflammatory cytokines in four groups表3 各組大鼠血清炎性因子的變化 （±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與 LETO 組比較，b與 O-C 組比較，c與 O-P 組比較，P＜0.05

組別LETO組O-C組O-P組O-T組F n 12 10 8 10 IL-6（ng/L）10.49±2.83 12.19±3.00 9.23±2.57b 6.73±1.91b 4.699＊TNF-α（ng/L）317.89±33.48 368.22±62.53a 346.14±45.31 319.38±27.56b 3.657＊MCP-1（ng/L）31.64±4.85 43.90±6.73a 34.90±6.35b 34.64±7.59b 3.956＊脂聯素（mg/L）2.02±0.69 0.77±0.34a 1.65±0.43b 1.99±0.69b 5.970＊＊PPARγ（μg/L）27.32±2.23 20.75±0.72a 30.05±4.61b 29.44±2.45b 4.983＊

3 討論

OLETF大鼠是一種肥胖、胰島素抵抗的自發T2DM的遺傳型動物模型，其發病時間在不同研究中存在較大的變異。Kaneko等［8］發現，OLETF 大鼠長期高脂飲食更能加快T2DM的進程。本實驗中，O-C組經過長期高脂飲食后，表現為高血糖癥、高胰島素血癥以及輕度肥胖等特點，與文獻報道一致［9］。本課題組前期研究發現，替米沙坦可明顯降低脂肪組織中的炎性因子的表達，提高胰島素敏感性，對OLETF大鼠胰島素抵抗狀態的改善更是得到了OGTT試驗和高胰島素-正糖鉗夾實驗的雙重證實［10-11］。然而，目前針對小劑量替米沙坦干預后的OLETF大鼠心肌病理形態改變的研究較少，尤其是在糖尿病早期。本研究證實，O-C組OLETF大鼠經長期高脂飼養時極易進展為T2DM，OGTT和高胰島素-正糖鉗夾實驗的結果也證實O-C組大鼠存在胰島素抵抗。而在其22周齡未發生糖尿病時分別給予小劑量的替米沙坦和吡格列酮干預后，T2DM發病情況有所改善。與此同時，與O-C組相比，O-T組大鼠心臟質量、HW/BW、SBP、DBP顯著降低，提示替米沙坦可以有效逆轉心肌肥厚，這可能與其降低血壓減輕心臟室壁所受到的壓力有關。

Tab.4 The changes of PPARγ1,PPARγ2 and IL-6 mRNA expression levels in myocardial tissues of four groups表4 各組大鼠心肌PPARγ1、PPARγ2及IL-6 mRNA的表達變化 （±s）

Tab.4 The changes of PPARγ1,PPARγ2 and IL-6 mRNA expression levels in myocardial tissues of four groups表4 各組大鼠心肌PPARγ1、PPARγ2及IL-6 mRNA的表達變化 （±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與 LETO 組比較，b與 O-C 組比較，c與 O-P組比較，P＜0.05

組別LETO組O-C組O-P組O-T組F n 12 10 8 10 PPARγ 1 1.24±0.39 1.00±0.29 1.69±0.28ab 1.46±0.29b 4.649＊PPARγ 2 1.08±0.17 1.00±0.26 1.41±0.35b 1.20±0.22 3.773＊IL-6 0.49±0.18 1.00±0.43a 0.69±0.14 0.46±0.13b 5.173＊＊

Fig.1 The protein expression levels of PPARγ,adiponectin,NF-κB and IL-6 in myocardial tissues in four groups圖1 各組大鼠心肌PPARγ、脂聯素、NF-κB及IL-6蛋白表達變化

Tab.5 The protein expression levels of PPARγ,adiponectin,NF-κB and IL-6 in myocardial tissues in four groups表5 各組大鼠心肌PPARγ、脂聯素、NF-κB及IL-6蛋白表達變化 （±s）

Tab.5 The protein expression levels of PPARγ,adiponectin,NF-κB and IL-6 in myocardial tissues in four groups表5 各組大鼠心肌PPARγ、脂聯素、NF-κB及IL-6蛋白表達變化 （±s）

＊＊P＜0.01；a與 LETO 組相比，b與 O-C 組相比，c與 O-P 組相比，P＜0.05

組別LETO組O-C組O-P組O-T組F n 12 10 8 10 PPARγ 1.80±0.17 1.00±0.12a 3.02±0.44ab 2.24±0.38abc 37.937＊＊脂聯素1.75±0.17 1.00±0.13a 1.39±0.28ab 2.01±0.14abc 27.208＊＊NF-κB 0.51±0.02 1.00±0.14a 0.78±0.02ab 0.83±0.03ab 39.279＊＊IL-6 0.56±0.02 1.00±0.07a 0.81±0.11ab 0.69±0.18b 13.546＊＊

心肌間質膠原纖維沉積和心肌纖維化是糖尿病心肌病變的一種重要特征。心肌纖維化是心臟成纖維細胞活性增加，過度產生的細胞外基質（ECM）異常沉積的過程。ECM包括膠原蛋白、彈性纖維、黏多糖和糖蛋白等，ECM的過度沉積可引起心臟硬度增加，順應性降低，影響心臟的正常舒張和收縮功能［12］。PPARγ 是一種核激素受體，可分為 γ1、γ2 和γ3三種亞型，PPARγ1是PPARγ的主要形式，其表達范圍較PPARγ2廣泛，PPARγ2主要在脂肪組織中表達［13］。研究發現，PPARγ在人類心室組織中也有表達，PPARγ激動劑可以參與調節脂質代謝以及改善糖尿病心肌代謝異常，減輕心肌ECM的沉積及纖維化，改善心肌肥厚，而PPARγ拮抗劑（GW9662）則可加重心肌纖維化［14］。Qi等［15］發現，PPARs激動劑通過NF-κB及活化蛋白-1（AP-1）等信號轉導通路抑制細胞產生IL-6以及TNF-α等炎性因子，從而對心肌肥厚發揮負性調控作用。NF-κB是炎性因子基因表達需要的轉錄因子，AngⅡ可通過作用于AT1受體，啟動一系列信號轉導途徑，最終激活NF-κB，包括炎性因子在內的許多細胞因子及細胞黏附分子表達上調，促進心臟纖維化；而炎性因子如TNF-α，IL-1β又可上調成纖維細胞上的AT1受體數量，加速 AngⅡ引起的心肌纖維化［16］。Wang 等［17］發現，心肌組織TNF-α在糖尿病時表達明顯增加，TNF-α可誘導原癌基因c-myc和c-fos mRNA表達，引起心肌間質膠原纖維堆積、膠原蛋白沉著和間質纖維化，導致心肌的重構。IL-6是左室重構的重要調控信號分子，可使膠原合成與分泌增加，促進組織纖維化。本研究中，與O-C組相比，O-T組血清TNF-α、MCP-1及IL-6的表達水平顯著降低。同時病理染色可見O-C組大鼠心肌纖維腫脹，排列紊亂，心肌間質中大量膠原纖維及糖原沉積，心肌糖原沉積越多，心功能下降越明顯。糖原沉積在心肌內可能對心肌細胞造成損傷，從而影響心功能。Masson染色顯示，O-T組大鼠心肌間質膠原沉積較O-C組明顯減少，電鏡下心肌纖維排列整齊，線粒體膜基本完整，線粒體損傷較O-C組明顯減輕。以上結果提示，替米沙坦作為部分PPARγ激動劑上調循環及心肌組織中PPARγ的表達，減輕心肌纖維化，延緩心肌重構。

脂聯素是主要由脂肪細胞分泌的一種細胞因子，具有改善胰島素敏感性及抗炎等作用［18］。近幾年的研究顯示，心室肌細胞也能合成、分泌脂聯素，其可通過自分泌和旁分泌方式調節心臟功能和心肌代謝，激活并上調心肌中 PPARγ 的表達［19］。Hirotsugu等［20］發現低脂聯素水平是左心室肥厚的獨立危險因素。Guo等［21］發現脂聯素可抑制由心臟超負荷引起的心肌肥大。本研究中，經小劑量替米沙坦干預后，OLETF大鼠循環及心肌中脂聯素表達水平明顯上調，提示這可能是替米沙坦改善心肌重構的可能機制之一。既往吡格列酮在改善胰島素抵抗以及降低T2DM發病率方面顯現出較大的優勢，然而，其也導致體質量增加及心肌內脂質沉積等不良反應［2-3］。相比之下，替米沙坦在降壓、降脂、抑制炎性因子及改善心肌光鏡及電鏡下超微結構等多方面比吡格列酮更具優勢。

Fig.2 The pathological morphology of myocardial tissue under light microscope and electron microscope of four groups圖2 各組大鼠心肌組織光鏡及電鏡下病理形態變化

綜上，小劑量替米沙坦可部分通過上調OLETF大鼠循環及心肌組織中PPARγ的表達，通過一系列信號轉導途徑抑制炎性因子的表達，上調脂聯素的表達，減輕心肌纖維化，延緩心肌重構。

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