非致殘缺血性腦血管病是卒中防控的重要窗口

潘鋒

我國是全球腦血管病負擔最重的國家之一，卒中已經成為總死亡的第一位原因。預計到2030年，我國卒中患者將超過3000萬人。對此話題，首都醫科大學附屬北京天壇醫院腦血管病中心董可輝教授在2017年11月11日北京舉行的“2017中國腦健康大會”上接受了記者的采訪。董可輝教授說，給予非致殘缺血性腦血管病患者早期積極的干預和治療，有助于減少卒中相關死亡和殘疾風險。

NICE和HR-NICE

董可輝教授首先介紹說，2015年，國際上首次提出了非致殘缺血性腦血管事件（NICE）的概念，NICE包括臨床上的短暫性腦缺血發作（TIA）、癥狀迅速改善的卒中和輕型卒中。TIA的概念1958年由Fisher 教授提出，從1958年到2009年間TIA的概念不斷發展和演變。早期對TIA的診斷更多的是依靠癥狀以及癥狀的持續時間；之后，隨著影像學的發展，開始逐漸淡化TIA時間——癥狀概念，更多地強調組織學損害。2009年美國卒中學會提出的TIA定義為：腦、脊髓或視網膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暫性神經功能障礙。傳統TIA定義重點關注癥狀持續時間（24小時內），等待癥狀自行緩解，干預不夠積極，暗示是一個良性過程。TIA新定義則更加側重是否有組織學損傷且無病情持續時間限定；腦、脊髓或視網膜未發生梗死；鼓勵使用神經影像學觀察有無組織學損傷；倡導對急性缺血進行早期積極干預（如溶栓治療）；暗示可引起嚴重的神經功能缺損。TIA傳統定義與新定義比較主要的區別在于：一是不再強調時間，而是更多的是強調“組織學損害”；二是暗示TIA可引起一個嚴重的神經功能缺損；三是鼓勵和要求醫生使用神經影像學觀察有無組織學損傷，而且在早期明確TIA的病因和發病機制，然后進行積極的干預。以減少致殘性卒中的發生和相關死亡。

董可輝教授介紹，輕型卒中的定義目前大多采用的是：一種血管原因所致的突發性局灶性輕型神經功能障礙（定義為NIHSS≤3分）；癥狀持續時間≥24小時；神經功能障礙是由于影像學與臨床癥狀的缺血性梗死所致，而不是由影像學檢查發現的腦出血所致。因此目前在臨床上NICE已經不是按照時間或病因來進行分類了，而是按照疾病的嚴重程度來進行分類。如臨床上已確定是缺血性腦血管病，通常要給患者做NIHSS的評分，如果NIHSS≤3分，就可以診斷為NICE。

董可輝教授強調，HR-NICE是高危非致殘缺血性腦血管事件，存在下列情況之一者都可被視為HR-NICE：一是發病時間小于24小時，高危TIA（ABCD2≥4分）和輕型卒中，其復發風險在48小時以內。二是急性多發性腦梗死，臨床核磁等影像學顯示可提示其病因。如果是非心源的，一定是斑塊脫落栓塞血管所引起；如果是心源的，很可能有心臟的血栓脫落。三是非心源的，病變一側顱內或顱外大動脈粥樣硬化性狹窄≥50%。

董可輝教授接著說，腦血管病具有高發病率、高患病率、高復發率、高致殘率、高死亡率以及高醫療支出的特點，而NICE是最常見和最不穩定的缺血性腦血管事件。NICE在臨床很常見，醫院來源的數據顯示，NICE占缺血性卒中的比例高達38%；社區來源的流行病學數據顯示，NICE占缺血性卒中的65%；另外NICE還有一個最大的特點是早期的不穩定性，以往的研究顯示，NICE第9天的復發風險可高達18%至20%；另外30%左右的患者之后會發生致殘性卒中且引起卒中相關的死亡。NICE不論是早期還是遠期復發風險，不同的病因所致的復發風險是不一樣的，因此，臨床醫生要更多地給予關注，特別是HR-NICE。HR-NICE患者的病因大多是大動脈粥樣硬化或缺血性病變，因此這類患者早期復發風險是非常高的，如果盡早給予積極的治療干預，則可以減少致殘性卒中的發生。2016年我國發布的有關NICE的《指南》強調，鑒于HR-NICE早期卒中復發風險高，醫護人員應重視HR-NICE人群的管理及防治。建議將HR-NICE早期防治作為國家卒中防控的重要窗口，在這一階段進行積極的防控，有效減少致殘性卒中的發生和相關的死亡。

董可輝教授指出，NICE是卒中防控的最后一道防線，對于NICE或HR-NICE人群早期給予強化治療，把非致殘性缺血卒中二級預防做好，不讓它演變成為致殘性卒中，就可減少患者卒中相關死亡和殘疾風險，這將給家庭、社會、個人帶來很大的益處。

加強早期風險評估

在采訪中，董可輝教授強調了加強NICE早期風險評估的重要性并介紹了常用的臨床、影像和生物標志物等評估方法和手段。董可輝教授說，2016年版的指南建議對NICE患者進行早期系統評估，評估內容包括臨床、影像以及分子標志物等，評估手段應考慮醫療機構硬件條件。其中，臨床預測因素主要依靠各種評分量表，包括SPI、ESRS、Hankey風險評分、LiLAC風險評分、California風險評分及ABCD評分系統等。對于TIA，以ABCD2評分為代表的ABCD評分系統應用最為廣泛。該評分系統比較簡單好用，且隨著 ABCD2評分的增高，患者早期復發風險也是增加的。對于（輕型）小卒中，由于是2015年才提出來的，現有的量表預測小卒中復發時表現“欠佳”，目前還沒有一個評分量表來預測卒中的復發。對于癥狀迅速好轉的卒中，以往的概念認為這種卒中預后是良好的，但國外也有研究認為，即使是癥狀迅速好轉的卒中，有1/3的患者，也可能會變成致殘性卒中。因此，癥狀迅速好轉的卒中并不等于預后良好。影像預測因素包括：是否有新發腦梗死、多發梗死；CTA或MRA是否提示顱內外動脈狹窄或閉塞。由臨床和MRI影像信息構成的評分系統可準確預測TIA和輕型卒中后的卒中復發和功能缺損。生物標記物預測因素有，hsCRP、sCD40L、Lp-PLA2、GA等。sCD40L和Lp-PLA 2-A可預測卒中復發。如果糖尿病患者糖化白蛋白（GA）>15.5，其復發風險也是非常高的，可用于預測卒中復發。對于小卒中合并TIA的糖尿病患者，除了規范的治療以外，還應積極控制血糖。

董可輝教授還介紹了“輕型卒中1年復發的相關因素-CICAS隊列”的有關情況。她表示，CICAS是一項前瞻性、多中心的隊列研究，納入2007年10月至2009年6月期間全國22家醫院急性缺血性卒中/TIA，癥狀發生7日內的患者2864例。對全部患者進行磁共振血管造影（MRA）檢查，隨訪時間1年。2864例非心源性缺血性腦卒中或TIA患者，863例輕卒中患者入選，820 例患者完成了1年的隨訪，27例患者缺血性卒中再發，23例輕型卒中發病1年內的患者再發TIA。該研究提示，入院高NIHSS評分，既往有冠心病病史，顱內大動脈狹窄，多發梗死是輕型卒中1年復發的危險因素 。另一項國際TIA分析研究認為，發病24小時之內，ABCD2大于等于4分，特別是大于等于6分的時候，影像學檢查顱內有多發的梗死灶，是高危復發的患者。從病因來看，一旦有動脈粥樣硬化，1年的復發風險是非常高的。這一國際研究提示NICE一定是在24小時之內，病因與動脈粥樣硬化密切相關，ABCD2大于等于4分，甚至高于6分，存在高復發風險，早期應給予嚴格的治療。

董可輝教授接著介紹了NICE的評估流程。如果疑似是卒中患者，做CT檢查，診斷是否有腦出血，如果影像顯示高密度，有腦出血，就要按照腦出血的流程進行治療。如果CT檢查診斷是低密度，或沒有腦出血，應給患者直接做NIHSS評分，如果0～3分，提示NICE。如果是輕型卒中（小卒中），收入院完成病因學檢查及相應治療；如果是TIA，要進行ABCD2評分，大于等于4分的且預測患者在門診或急診2天內不能完善病因學檢查和發病機制的評估，這類病人應直接收入病房完成病因學檢查和發病機制評估等，完成相應治療，目的是減少卒中的致殘和復發。

早期溶栓獲益大于風險

董可輝教授說，傳統觀點認為，TIA和缺血性輕型卒中是“良性、可逆性腦缺血綜合征”，復發風險低于完全性致殘性卒中。然而，事實并非如此。越來越多的研究顯示，TIA和輕型卒中是嚴重的、需緊急干預的“卒中預警”事件，是最為重要的急癥。

一項來自英國牛津的前瞻性隊列研究入選了87例輕型卒中（NIHSS≤3分）患者和87例TIA患者，隨訪3個月，TIA后7天的卒中風險為8.0%，1個月后為 11.5%，3個月后為17.3%。輕型卒中后再發卒中風險則分別為11.5%，15.0%和18.5%。這一研究提示，輕型卒中/TIA是早期不穩定事件。一項來自美國加利福尼亞州北部地區16家醫院的隊列研究，共納入1707例TIA患者，TIA患者發生不良事件后的結局，結果顯示，TIA患者復發不良事件后，包括卒中、心血管事件住院、死亡和TIA復發等預后較差。我國一項雙盲、隨機的注冊研究，共納入167例中國輕型卒中/TIA患者，旨在評估輕型卒中和TIA的短期預后，結果顯示，超過50%的再發缺血事件發生在發病后1周內，需要早期治療。因此，對于TIA和輕型卒中患者，最佳的治療是再灌注治療，既包括基本溶栓治療，也包括序貫治療、溶栓、取栓或者介入治療。

董可輝教授還介紹了rt-PA靜脈溶栓的專家共識及臨床治療規范。《2013美國急性期卒中管理指南》指出：發病后3小時內，使用rt-PA治療的入選標準是，診斷為缺血性卒中，有可測的神經功能（血腦屏障）缺損；在開始治療前癥狀發生<3小時，年齡≥18歲。發病3至4.5小時使用rt-PA治療的入排標準，與發病3個小時的基本相同，即診斷為缺血性卒中，有可測的神經功能缺損，在開始治療之前癥狀發生3至4.5小時之間。相對排除標準是，年齡﹥80歲，嚴重卒中（NIHSS﹥25分），口服抗凝劑，有糖尿病史和缺血性卒中等。

SITS-ISTR登記研究結果顯示，NIHSS≤5分的患者溶栓獲益遠大于風險。國際卒中溶栓登記研究SITS-ISTR結果顯示，2656例NIHSS≤5分的患者在4.5小時時間窗內接受rt-PA靜脈溶栓后功能預后良好比例極高，出血等不良事件很低。因此，對于這類患者獲益是大于風險的。

董可輝教授說，對于卒中癥狀嚴重的、發病3小時以內的缺血性腦卒中患者，靜脈使用rt-PA治療是適用的，盡管其存在增加出血的風險，但已證實對改善卒中的嚴重癥狀是有益的。輕型卒中但有致殘性癥狀的、發病3小時以內的缺血性腦卒中患者，靜脈使用rt-PA治療也是適用的，不應排除上述這類患者，因為他們可以從靜脈使用rt-PA治療中獲益。但對于發病3小時以內的輕微的缺血性腦卒中，并且不伴有致殘性癥狀的患者，其治療必須權衡收益與風險，目前尚需要更多的研究來確定風險-收益比。發病時表現為中到重度神經功能缺失，早期迅速緩解，但緩解后仍具有中度神經功能缺失，并且由醫生判斷是潛在的致殘性卒中患者，給予靜脈溶栓也是合理的。雖然及時的溶栓治療患者獲益大于風險，但現實情況不容樂觀。臨床醫生通常認為TIA和輕型卒中可能有一個良好的結局，因此并沒有給予這類病人積極的rt-PA的靜脈溶栓。美國近1/3的患者未溶栓，歸因于癥狀輕微/迅速好轉；加拿大也有31.3%的患者，因癥狀輕微或迅速好轉不溶栓；中國有41.8%的患者因為NIHSS≤4，而被臨床醫生排除在溶栓之外。以往的4項大型研究并沒有入組輕型卒中患者，大多數tPA的RCT研究也都將輕型卒中排除在外。

“時間就是大腦，早期及時溶栓治療患者獲益大于風險，因此不推薦推遲溶栓。”董可輝教授強調說。

抗栓治療降低卒中復發率

董可輝教授說，雖然缺血性卒中患者接受積極的抗血小板治療，特別是雙抗治療，顱內出血和大出血的風險較高，但是對于TIA和輕型卒中患者，由于缺血性腦損傷的出血轉化風險較低，早期積極抗血小板干預可有效降低卒中復發等事件發生風險。董可輝教授介紹了非心源性HR-NICE的抗血小板治療和心源性HR-NICE的抗凝治療的研究進展，并指出TIA/輕型卒中適于早期積極抗血小板治療。

EXPRESS研究是一項有關非心源性NICE的早期干預研究，入組的為TIA或輕型卒中患者，主要研究終點是首次就診90天內卒中風險。研究顯示，TIA/輕型卒中延遲治療和早期的積極干預治療，臨床結局是截然不同的。早期干預使90天內卒中復發風險下降80%，并且可減少患者的住院天數，住院醫療支出和6個月的致殘率，死亡明顯減少。EXPRESS研究提示，對于TIA/輕型卒中應該給予早期的積極的治療。

董可輝教授說，起始或重啟抗凝治療取決于卒中嚴重程度，重啟時間取決于梗死面積，一般遵循1-3-6-12 天的規律（Dieners 法則）。TIA在影像學排除顱內出血后，可第一天立即啟動；輕度卒中出現癥狀，第3天啟動，目的是減少早期卒中復發風險；中度卒中應在卒中發生的第6天啟動，重度卒中在卒中發生12天，即2周后啟動。除了抗栓治療外，缺血性卒中起病時已服用他汀治療的患者，在急性期繼續他汀治療也是合理的，可繼續使用他汀治療；如果沒有使用他汀治療，應該立即啟動，有助腦保護。同時，NICE患者雖然臨床只是個輕型卒中、迅速好轉的卒中和TIA，但很多患者可能存在顱內或顱外血管的重度狹窄，早期的降壓一定要慎重。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》指出，缺血性卒中后24小時內血壓升高者降壓應慎重，Bp≥220/110 mmHg或嚴重心衰、主動脈夾層、高血壓腦病慎重靜脈降壓；既往未接受降壓治療、發病后數日Bp持續≥140/90 mmHg，應啟動降壓；Bp<140/90 mmHg者，降壓獲益不明確；既往高血壓并接受降壓治療者，為預防卒中復發和其他血管事件，應在數日后恢復降壓治療。

董可輝教授最后表示，NICE、HR-NICE是為重要的急癥，是需要緊急干預的“卒中預警”事件，給予這類患者早期及時的溶栓、抗栓治療是減少致殘性卒中發生和卒中相關死亡風險的有效途經。

專家簡介

董可輝，女，主任醫師，北京天壇醫院腦血管病中心病區主任。從事腦血管病臨床30年，擅長缺血性腦血管病、顱內靜脈血栓形成，承擔了大量腦血管病疑難病例會診。參與國家“十一·五”科技支撐計劃、“973”計劃等重大科研項目多項。