地屈孕酮、曼月樂預防子宮內膜息肉電切術后復發的臨床研究

肖靜 江如 郭晨

[摘要] 目的 觀察宮腔鏡下子宮內膜息肉切除術（transcervical resection of polyps，TCRP）術后口服地屈孕酮及宮腔放置曼月樂兩種方法對預防子宮內膜息肉（endometrial polyps，EMP）復發的療效。 方法 選擇2015年1月～2016年12月本院行TCRP術后經病理證實的患者122例，根據治療方法隨機分為三組，Ⅰ組42例為術后口服地屈孕酮6個月，Ⅱ組40例為術后放置左炔諾孕酮宮內節育系統，Ⅲ組40例為單純手術組。術后隨訪 12 個月，觀察三組EP復發及子宮異常出血的改善等情況。 結果 Ⅰ組復發率為 4.76%，Ⅱ組復發率為2.50%，Ⅲ組復發率為17.50%，Ⅰ組、Ⅱ組與Ⅲ組比較，差異有統計學意義（P<0.05）；Ⅰ組和Ⅱ組復發率組間比較差異無統計學意義（P>0.05）；術后1、3、6、12 個月Ⅰ組和Ⅱ組月經量少的構成比均明顯高于Ⅲ組（P<0.01）。 結論 宮腔鏡下子宮內膜息肉切除術后口服地屈孕酮或宮腔放置曼月樂均可明顯改善經量多的癥狀，減少子宮內膜息肉的復發。

[關鍵詞] 子宮內膜息肉；地屈孕酮；曼月樂；復發

[中圖分類號] R737.33 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）07-0097-03

[Abstract] Objective To observe the effects of oral dydrogesterone and intrauterine Mirena on the prevention of the relapse of the endometrial polyps（EMP） after transcervical resection of polyps（TCRP）. Methods A total of 122 patients who underwent TCRP and were pathologically confirmed postoperatively in our hospital from January 2015 to December 2016 were randomly divided into 3 groups according to the treatment method. Group Ⅰ（n=42） received oral dydrogesterone for 6 months. Group Ⅱ （n=40） was treated with levonorgestrel intrauterine contraceptive system. Group Ⅲ（n=40） was treated with surgery alone. The patients were followed up for 12 months postoperatively. The relapse of EP and the improvement of abnormal uterine bleeding in 3 groups were observed. Results The recurrence rate was 4.76% in group Ⅰ， 2.50% in group Ⅱ， and 17.50% in group Ⅲ. There was a significant difference between group Ⅰ， group Ⅱ and group Ⅲ（P<0.05）. There was no significant difference in the relapse rate between group Ⅰ and group Ⅱ（P>0.05）. The proportion of hypomenorrhea in group Ⅰ and group Ⅱ at 1， 3， 6 and 12 months after surgery was significantly higher than that in group Ⅲ（P<0.01）. Conclusion Oral dydrogesterone or the intrauterine placement of Mirena after hysteroscopic endometrial polypectomy can significantly improve the symptoms of menorrhagia and reduce the relapse of endometrial polyps.

[Key words] Endometrial polyps； Dydrogesterone； Mirena； Relapse

子宮內膜息肉是婦科常見病，從育齡期到絕經后的女性，均是子宮內膜息肉的高發人群，其主要是由子宮內膜局部過度增生所致，表現為突出于子宮腔內的單個或多個光滑腫物，蒂長短不一。可引起不規則陰道流血、不孕等。子宮內膜息肉偶有惡變，尤其是絕經后陰道流血者。子宮內膜息肉以超聲診斷為主，宮腔鏡是診斷子宮內膜息肉的金標準，宮腔鏡下息肉切除術是子宮內膜息肉首選的治療方法[1]，但息肉易復發。如何有效地預防子宮內膜息肉復發是臨床主要探討的問題，此次本研究主要觀察息肉電切術后口服地屈孕酮及宮腔放置曼月樂的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2016年12月在我院門診宮腔鏡室治療的子宮內膜息肉患者122例，所有患者均行宮腔鏡息肉摘除術，術后經病理證實為子宮內膜息肉，年齡28～52歲，中位年齡40歲，無生育要求。排除標準：①近期內有生育要求者；②內膜活檢提示子宮內膜增生癥或惡性病變的患者；③因操作原因，術中可疑未切除干凈者；④有血栓性疾病或有精神疾患的患者；⑤凝血功能障礙者；⑥合并有子宮肌瘤或子宮腺肌病者。⑦肝功能異?；蚋闻K腫瘤不適合使用孕激素者。將符合上述條件患者通過隨機數字表法隨機分為三組，分別為42例，40 例，40 例，三組均手術順利。Ⅰ組患者42例，年齡28～52歲，平均（38.2±3.6）歲，平均受孕次數（2.5±0.6）次，平均分娩次數（1.8±0.5）次，息肉個數（1～4）個。Ⅱ組患者40例，年齡29～50歲，平均（36.5±4.8）歲，平均受孕次數（2.1±0.3）次，平均分娩次數（1.5±O.5）次，息肉個數（1～4）個。Ⅲ組患者40例，年齡30～52歲，平均（37.8±3.5）歲，平均受孕次數（2.2±0.4）次，平均分娩次數（1.6±0.6）次，息肉個數（1～4）個。三組的年齡、孕產史及息肉個數經比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

1.2 研究方法

1.2.1 Ⅰ組患者 術后給予地屈孕酮口服治療[2]，地屈孕酮生產企業：Abbott Healthcare Products B.V.，國藥準字：H20130110，規格：10 mg。Ⅰ組于TCRP后給予后半周期口服地屈孕酮，10 mg/次，2次/d，連續10 d，共服用6個月。

1.2.2 Ⅱ組患者 術后宮腔內放置左炔諾孕酮宮內節育系統（LNG—IUS，商品名曼月樂）治療[3]。曼月樂生產企業：Bayer Oy，進口藥品注冊證號：J20140088， 20 μg/24 h。術后第1次月經來潮的第 5～7 d宮腔放置曼月樂。

1.2.3 Ⅲ組患者 Ⅲ組為對照組，單純手術，行宮腔鏡息肉電切手術，患者取膀胱截石位，消毒鋪巾，全麻下擴宮棒擴宮至10號，膨宮壓力為100 mmHg，電切功率為280 W，用雙極等離子電切鏡電切子宮內膜息肉，術后宮腔四壁平整。術后7 d病理結果提示子宮內膜息肉，術后未給予特殊治療。

對122例患者均術后第1、3、6、12個月隨訪；觀察指標包括月經量變化、息肉復發、肝腎功能的影響。對彩超提示息肉復發或內膜回聲不均的患者及12個月后仍有異常子宮出血需再次行宮腔鏡檢查，必要時行診刮或息肉摘除。

1.3 療效評價

正常的月經量為20～60 mL[4]，<20 mL為月經量少，>60 mL為月經量多。月經量以患者以往正常月經量為參考標準，量如以往正常月經量為經量正常；少于以往正常月經量的一半以上為經量少；多于以往正常月經量為經量多。分別記錄三組患者術后1年內子宮內膜息肉復發例數。

1.4 統計學方法

應用SPSS20.0統計學軟件進行統計分析，計量資料用均數±標準差表示，采用多變量重復測量方差分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

122例患者均按要求時間隨訪，隨訪期限為1年。

2.1經量改變

Ⅰ組、Ⅱ組和Ⅲ組患者為隨機分配，術前Ⅰ組經量增多有11例，Ⅱ組經量增多有9例，Ⅲ組經量增多有10例，其余部分患者表現有經期延長、經間期點滴出血、下腹脹痛等，部分患者無臨床癥狀。三組患者術前經量差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。Ⅰ組術后1、3、6、12 個月的月經量少的占比分別為33.3%、35.7%、40.5%、50.0%。Ⅱ組術后 1、3、6、12 個月的月經量少的占比分別為32.5%、37.5%、47.5%、62.5%。但Ⅱ組中有5例患者上環后半年內有陰道點滴出血，1年內有7例患者閉經。Ⅲ組術后 1、3、6、12 個月的月經量少的占比分別為20.0%、15%、12.5%、7.5%?？梢钥闯?，Ⅰ組和Ⅱ組術后 1、3、6、12 個月的月經量少的構成比均明顯高于Ⅲ組（P<0.01），但Ⅰ組和Ⅱ組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2復發情況

Ⅰ組有2例復發，復發率為4.76%。Ⅱ組有1例復發， 復發率為2.5%。Ⅲ組有7例復發，復發率為17.5%?？傮w復發率為8.2%（10/122）。三組復發率比較差異有統計學意義（P<0.05），Ⅰ組、Ⅱ組與Ⅲ組比較差異均有統計學意義（P<0.05），Ⅰ組與Ⅱ組復發率比較差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

子宮內膜息肉是婦科最常見的疾病之一，主要表現為月經紊亂、經量增多、經期延長、淋漓不凈等。首次發現一般為B超檢查，但目前臨床上診斷的金標準是宮腔鏡檢查+病理診斷[5]。宮腔鏡下息肉切除術（TCRP）是子宮內膜息肉首選的治療方法，但息肉易復發。如何有效地預防子宮內膜息肉復發是臨床醫師要探討的問題。根據國內外有關資料報道，子宮內膜息肉切除后應用孕激素類藥物治療后可明顯降低息肉的復發率[6]。

子宮內膜息肉的病因尚不明確，目前研究證實，EMP與無孕激素對抗的雌激素刺激子宮內膜增生、服用他莫昔芬、長期慢性炎癥和子宮內膜異位癥有關[7]。也有學者認為，EMP形成與細胞遺傳學有關，最常見的是染色體6pHMGIC基因突變[8]。雌、孕激素主要是卵巢分泌的，雌激素促進子宮內膜上皮細胞增殖，孕激素對抗其作用，促使子宮內膜向分泌期轉變。雌孕激素的調節失控均可導致子宮內膜增殖、子宮內膜息肉的形成[9]。EMP僅極少數能夠自然消退，大多數持續存在，約0.5%的EMP可能惡變，EMP術后復發率從3.70%～27.59%報道不一[10-12]。

孕激素制劑臨床應用非常廣泛，主要分為天然孕激素和人工合成孕激素兩大類。地屈孕酮是孕激素口服制劑，為天然孕酮經過紫外線照射等特殊工藝轉化而成的逆轉錄孕酮，可使子宮內膜進入完全的分泌相，讓內膜周期性剝脫，從而可防止由雌激素引起的子宮內膜增生和癌變風險[13]。

曼月樂即左炔諾孕酮宮內節育系統，其被放置于宮腔內，可維持5年有效。體內溶解速率開始時約為20 μg/24 h，5年后約降為10 μg/24 h。左炔諾孕酮在5年時間內的平均溶解速率約為14 μg/24 h。在子宮腔內較高的局部藥物暴露量使得從子宮內膜至子宮肌層形成較強的濃度梯度（子宮內膜至子宮肌層的濃度梯度> 100倍），血清中左炔諾孕酮濃度較低（子宮內膜至血清中的濃度梯度>1000倍）。這樣，由于激素直接釋放進入靶器官，就可以使用很低的日劑量。國內外研究表明曼月樂可以通過抑制在位內膜細胞的增殖并促進其凋亡，在誘導內膜形態萎縮的同時，使內膜的功能亦處于低落的狀態[14]。認為曼月樂可下調雌激素和孕酮受體，使子宮內膜對血循環中的雌二醇失去敏感性，從而發揮較強的內膜增生拮抗作用，促進子宮內膜萎縮，使月經出血持續時間及出血量減少，預防EMP復發[15]。

在本次研究中，宮腔鏡下子宮內膜息肉切除術后口服地屈孕酮和使用曼月樂在預防子宮內膜息肉復發上的療效均較顯著，且均可以有效改善月經過多癥狀。地屈孕酮的給藥方式為口服，其副作用小，且不抑制排卵，優于其他的孕激素口服制劑，尤其適用于有生育要求的子宮內膜息肉切除術后患者。曼月樂則是放置于宮腔內，其優勢為直接作用于內膜，抑制內膜的增生，使用方便，長效且耐受性高，其對血壓、血脂、肝酶和凝血系統等均無明顯影響，減少了口服藥物所致的不良反應，且不影響機體內分泌和正常卵巢功能，尤其適用于無生育要求的EMP切除術后患者，避孕的同時大大降低了子宮內膜息肉切除術后的復發。

綜上所述，地屈孕酮與曼月樂均可顯著減少子宮內膜息肉的復發，避免不必要的反復息肉切除手術治療，減少治療費用以及反復手術帶來的相關并發癥。兩者均具有較高的臨床運用價值，值得進一步推廣。

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（收稿日期：2017-11-30）