脂微球前列地爾治療ACI合并T2DM療效及機制研究

顏軍梅，魯 銳

2型糖尿病（T2DM）是心血管疾病的高危因素，Farrhurst等[1]報道，伴有T2DM的急性腦梗死（ACI）患者致死率是非糖尿病因素性ACI的2～4倍。因此，改善高血糖所致動脈血管壁硬化和微血管病變是治療ACI合并T2DM的關鍵。臨床多采用改善腦缺血、抗凝、抗氧化、穩定斑塊等綜合療法治療，其中前列地爾改善腦血液微循環、保護血管內皮等功效顯著，但其服用后經過肺循環時可被氧化酶代謝，導致其生物活性降低而影響藥效。而脂微球前列地爾可將前列地爾封入0.2μm脂微球內，可避免其肺內失活，靶向性更高[2]。本研究旨在探析脂微球前列地爾治療ACI并T2DM的療效和作用機理。

1 資料與方法

1.1 病例資料 納入2016年7月～2017年7月醫院收治的112例ACI伴T2DM患者。納入標準：頭顱CT或MRI等檢查符合ACI診斷[3]；T2DM診斷符合 WHO相關標準[4]，經治療空腹血糖（FPG）＜8mmol/L，餐后 2 h 血糖（2 hPG）＜10mmol/L，病程＞2年；簽署知情同意書者。排除標準：合并嚴重心、肝、腎等器官類疾病者；神經功能缺損評分（NIHSS）＜4分或＞15分者；意識障礙者。按照患者入院順序編號，采用奇偶數法平均分為A組（單號）和B組（雙號）。A 組男女比例 38/18，年齡 40～75（53.89±7.45）歲，FPG（7.64±0.75）mmol/L，2 hPG（9.12±0.77）mmol/L；B組男女比例 36/20，年齡 40～76（54.05±8.11）歲，FPG（7.58±0.66）mmol/L，2 hPG（9.21±0.61）mmol/L。兩組一般資料比較無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 患者入院后均給予控制飲食、降糖等糖尿病基礎治療，同時給予阿托伐他汀鈣片20mg/次、1 次/d；阿司匹林 100mg/次，1 次/d；尼莫地平片 30mg/次，1 次/d；依達拉奉 30mg/次，2 次/d，進行抗栓治療。此外，A組加用脂微球前列地爾（哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字H20084565）20μg，溶于250ml生理鹽水靜脈滴注，1次/d。兩組均連續治療2 w。

1.3 觀察指標 （1）臨床療效：于治療前、治療2 w后，依據 NIHSS 評分和 Barthel指數（BI）[5]評估患者神經功能缺損程度和生活質量；參照腦卒中療效標準[5]評估療效：痊愈（NIHSS評分降低90%～100%，0級病殘）、顯效（NIHSS評分降低 45%～89%，1～3級病殘）、有效 （NIHSS評分降低18%～44%）和無效（NIHSS評分降低＜18%或增加）。（2）頸動脈斑塊性質：于治療前后使用邁瑞公司DC-7型彩色多普勒超聲儀檢測患者頸總動脈血流阻力指數（RI）、內-中膜厚度（IMT）、斑塊面積和斑塊穩定性，斑塊穩定性=（硬斑+扁平斑）/斑塊總數×100%。（3）血管內皮功能：于治療前后抽取清晨空腹靜脈血，檢測內皮素-1（ET-1）（放射免疫法）、血管內皮細胞生長因子（VEGF）[酶聯免疫吸附法（ELISA）]和血栓素 B2（TXB2，放射免疫法）水平；（4）炎癥水平：于治療前后采用ELISA法檢測血可溶性細胞間黏附分子-1（sICAM-1）和調控因子內源性核因子 κB（NF-κB）水平。

1.4 統計學方法 應用SPSS 20.0統計軟件分析，計數資料以例和百分率表示，采用χ2檢驗；計量資料以x±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后NIHSS評分、BI評分和療效比較 A組治療總有效率顯著高于B組（P＜0.05，表1）。治療后，兩組NIHSS評分顯著降低，BI評分顯著上升，且A組改善幅度大于B組（P＜0.05，表2）。

表1 兩組臨床療效比較（n=56）

2.2 兩組治療前后RI、IMT、斑塊面積和斑塊穩定性比較 治療后，兩組RI、IMT和斑塊面積顯著下降，斑塊穩定性顯著上升，且A組變化幅度大于B組（P＜ 0.05，表 3）。

表2 兩組治療前后NIHSS評分和BI評分比較（n=56）

表3 兩組治療前后RI、IMT、斑塊舊積和斑塊穩定性比較（n=56）

2.3 兩組治療前后血管內皮功能變化比較 治療后，兩組ET-1、TXB2顯著降低，VEGF顯著上升，且A組變化幅度大于B組（P＜0.05，表4）。

表4 兩組治療前后血管內皮功能變化比較（n=56）

2.4 兩組治療前后外周血炎癥介質水平變化比較

治療后，兩組 sICAM-1和NF-κB顯著下降，且A組下降幅度大于B組（P＜0.05，表5）。

表5 兩組治療前后外周血炎癥介質水平變化比較（n=56）

3 討論

前列地爾主要成分為前列腺素E1，具有改善心腦血管循環的功效，其可通過以下幾方面發揮改善腦血液微循環、降低血栓功效：（1）提升血液紅細胞抗變形能力，通過降低血液粘度和提升血液流速改善血液流變學水平；（2）活化腺苷酸環化酶，抑制血栓素形成；（3）提升心腦血管平滑肌環磷酸腺苷含量，降低交感神經興奮，促進平滑肌和血管擴張；（4）降低機體脂質過氧化反應，預防動脈粥樣硬化進展[5-7]。此外，脂微球前列地爾，將傳統前列地爾制劑封入0.2μm脂微球內，可有效避免前列地爾通過肺循環過程被代謝，增加藥物利用率和避免藥物失活[5]。本研究兩組臨床療效比較結果也顯示，A組治療總有效率顯著高于B組，其他各指標的改善幅度也大于B組。。

頸動脈粥樣硬化是心血管事件的獨立危險因素，不穩定斑塊破裂、微栓子脫落、出血等均是誘發ACI的重要因素[8]。本研究結果顯示，治療后，A組RI、IMT和斑塊面積明顯下降，斑塊穩定性明顯上升，說明前列地爾降低斑塊面積，抑制頸動脈粥樣硬化發展的效果顯著。分析原因，前列地爾中，前列腺素E1有明顯擴展動脈，改善血管微循環作用，可逆轉斑塊發展。此外，其還可靶向作用于受損血管，發揮抑制血小板凝集、降低黏附分子分泌和血管內皮保護功能[2]。

ACI合并T2DM患者多存在血管內皮功能障礙，ET-1屬于縮血管肽，其大量釋放可直接導致血流減緩；VEGF可促進血管再生，增加血管通透性；TXB2為縮血管因子，可維持血管收縮和血小板聚集[9-10]。本研究發現，治療后，A 組 ET-1、TXB2降低水平及VEGF上升水平更明顯，證實前列地爾可發揮血管內皮保護功效，這可能是A組療效更好的原因之一。

糖尿病性微血管病變的發生，還與脈管系統不可逆的慢性炎癥反應有關。據報道，sICAM-1在ACI后再灌注損傷中發揮重要炎癥反應作用，是監測腦梗死進展的重要指標。NF-κB信號通路的激活，則直接參與糖尿病血管并發癥多個信號通路。炎癥因子高表達可促進外周血單核細胞激活，加速血管生成，影響血液流速，還可改變紅細胞活性和功能，促進血小板功能亢進，增加血液粘度和高凝狀態，促進腦梗死[6]。從本研究（表5）數據看，治療后，A組sICAM-1和NF-κB下降幅度大于B組，說明前列地爾可通過降低sICAM-1和NF-κB水平，進而降低腦梗死患者炎癥反應水平，與隋淼等[6]報道一致。

綜上所述，脂微球前列地爾治療ACI合并T2DM的效果顯著，主要與其減輕神經功能缺損，改善頸動脈斑塊性質，保護血管內皮功能，減輕炎癥反應有關。

【參考文獻】

[1]Fairhurst RM,Pegues DA.Images in clinical medicine.Pulmonary cryptococcal granulomas[J].New England Journal of Medicine,2002,347（7）:497.

[2]梁永利,李澤,李曉敏,等.前列地爾注射液臨床用藥分析[J].中國藥師,2016,19（12）:2313-2315.

[3]中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經科雜志,2010,43（2）:16-19.

[4]中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中華內分泌代謝雜志,2014,30（10）:26-89.

[5]李莉,田發發.脂微球前列地爾治療急性腦梗死合并2型糖尿病的效果觀察[J].中國醫藥導報,2013,10（14）:93-95.

[6]隋淼,張弢,于揚,等.前列地爾注射液對糖尿病合并腦梗死患者血清IL-6及sICAM-1水平的影響[J].卒中與神經疾病,2016,23（5）:336-339.

[7]王莉梅,付秀娟.前列地爾注射劑治療急性腦梗死的Meta分析[J].中國醫院藥學雜志,2011,31（6）:514-520.

[8]張名揚,呂肖鋒,張微微,等.2型糖尿病合并急性腦梗死患者血糖波動對體內氧化應激水平的影響及意義[J].中國全科醫學,2014,17（7）:784-787.

[9]徐紅格,冷玉萍.益氣養陰活血法對2型糖尿病合并急性腦梗死患者糖代謝指標、血管內皮功能及神經功能缺損的影響[J].現代中西醫結合雜志,2016,25（15）:1637-1639.

[10]范勤毅,干靜,李琳,等.急性腦梗死合并2型糖尿病的氧化應激研究[J].中國臨床神經科學,2017,25（1）:54-60.