波生坦對HFpEF合并PAH患者心功能的影響

姚 旭，黎 慧

心力衰竭（簡稱心衰）作為各種心臟病發展的嚴重階段，已成為我國心血管領域的重要公共衛生問題。我國心衰的患病率為2%～3%，現癥患者約1000萬，其中近一半為射血分數保存型心衰（HFpEF）[1]。肺動脈高壓（PAH）在 HFpEF 患者較常見，其發生率為70%～83%[2-3]。PAH對傳統的治療藥物反應差，隨著對其發病分子機制研究的深入，一些新藥開始用于臨床，包括內皮素拮抗劑、前列腺素衍生物、磷酸二酯酶抑制劑等。波生坦為非選擇性內皮素受體拮抗劑（ERA），廣泛用于PAH的治療。本研究通過觀察HFpEF合并PAH患者服用波生坦前后3個月的6 min步行距離（6WMT）和心臟功能變化，探討波生坦對HFpEF合并PAH患者的療效。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇2012年1月～2015年12月醫院收治的70例HFpEF患者，排除左心射血分數＜50%，有中至重度主動脈和二尖瓣疾病，冠心病或外周動脈疾病，對研究用藥過敏者，及入組前1 w曾服用影響試驗藥物者。按患者入組順序編號，采用奇偶數法隨機平均分為兩組。兩組性別、年齡、體質指數、血壓、研究期間藥物治療（β受體阻滯劑、ACEI/ARB、利尿劑）等比較均無統計學差異（P＞ 0.05，表1），具有可比性。本研究由醫院倫理委員會批準實施，所有入組患者均簽署了知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者入院后，均完成相關檢查，并均按ESC急慢性心衰指南[4]給予基礎治療，包括吸氧、鎮靜、強心、利尿等。觀察組給予波生坦片（瑞士Actelion制藥公司，注冊證號H20170013）125mg，2次/d；對照組給予安慰劑。兩組療程均為3個月。

表1 兩組一般資料比較

1.3 觀察指標 分別于治療前后，采用Vivid 3彩色多普勒超聲診斷儀（GE公司）檢查患者的左室射血分數（LVEF），左室舒張末內徑（LVEDD），左室短軸縮短率（LVFS）；采用6MWT進行運動耐量評估，具體方法是：患者在室內沿著一條30m的直線距離來回往返走動，終止指征包括胸痛、難以忍受的呼吸困難、腿抽筋、步履蹣跚、大汗、面色蒼白；采用改良Borg量表對呼吸困難進行評分，0分：無感覺；6～9分：非常吃力。并同時抽取患者外周靜脈血5 ml，離心分離血清，置-80℃保存,采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測超敏 C 反應蛋白（hs-CRP）水平。

1.4 統計學方法 應用SPSS19.0軟件分析數據，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者心率、6WMT和呼吸困難評分比較 治療前，兩組心率、6MWT、borg評分無顯著差異（P＞0.05）；治療后，對照組心率顯著降低（P＜ 0.05），而6WMT和borg評分無顯著變化（P＞0.05），但觀察組治療后心率、6WMT和呼吸困難評分均顯著改善，且均優于對照組（P＜0.05）。 見表2。

表2 患者治療前后心率、6WMT和呼吸困難評分比較

2.2 患者心臟功能指標及hs-CRP比較 治療前，兩組LVEF、LVEDD、LVFS及血清hs-CRP水平無顯著差異（P＞0.05）；治療后，上述指標均有不同程度的改善，但觀察組LVEF和LVFS明顯高于對照組，而LVEDD及血清hs-CRP水平則明顯低于對照組（P＜ 0.05）。 見表 3。

表3 患者治療前后心臟功能指標比較

2.4 不良反應 治療期間，觀察組發生呼吸困難3 例（8.5%），外周水腫2例（5.7%），胸腔積液1例（2.8%），未見轉氨酶升高。均不需停藥處理。

3 討論

文獻報道，約有30%～50%的心衰患者為HFpEF[5]。由于心衰患者肺靜脈長期充血，導致大多數HFpEF患者都患有肺動脈壓增加，并隨后發展為PAH。有文獻表明，PAH是這個群體病死率的主要決定因素，是HFpEF一個潛在的治療靶點[6]。心衰患者常伴有內皮功能受損[7]，一氧化氮、前列環素等擴張肺血管的物質減少，血管內皮素（ET-1）及血栓素A2等縮血管物質增多，最終導致肺血管重構甚至閉塞，從而導致肺小血管阻力增高。波生坦是一種口服給藥的雙重內皮素受體拮抗劑，其對PAH的治療價值已被證實[8]，而在心血管疾病領域的應用有待研究。本研究發現，使用波生坦后，觀察組心率顯著下降，并伴有呼吸困難評分和6min步行距離顯著改善，這些指標的改善幅度顯著大于未用波生坦的對照組，與毛曉宇等[9]的研究結果一致，進一步證實波生坦可改善HFpEF患者活動耐量和呼吸困難。

文獻報道波生坦可導致患者頭痛、面色潮紅、肝功能異常、下肢水腫、低血壓、心悸等不良反應，肝功能異常為其主要不良反應。據報道，使用波生坦7個月，約有4.2%患者轉氨酶上升至正常值的8倍[10]。本研究中，觀察組中出現呼吸困難3例，外周水腫2例，胸腔積液1例，未見轉氨酶升高，表明125mg，2次/d的波生坦相對安全。為了避免患者長期服用波生坦后肝功能受損，服藥期間應密切監測轉氨酶等肝功指標。

綜上所述，波生坦可改善HFpEF合并PAH患者的心功能和運動耐量；盡管治療期間出現輕微的不良反應，但并不影響該藥物的使用。對于合并PAH的HFpEF患者，波生坦是一個可供選擇的臨床藥物。但由于本研究樣本量較小，隨訪時間短，因此，研究結果還有待大樣本量的隨機對照試驗的驗證。

【參考文獻】

[1]黃峻.中國心力衰竭流行病學特點和防治策略[J].中華心臟與心律電子雜志,2015（2）:81-82.

[2]何建國，楊濤.2015年《ESC/ERS肺動脈高壓診斷與治療指南》解讀[J].中國循環雜志,2015,30（s2）:29-34.

[3]GuazziM,Vicenzi M,Arena R,et al.Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction:a target of phosphodiesterase-5 inhibition in a 1-year study[J].Circulation,2011,124（2）:164-174.

[4]李為民，張曉偉.2012年歐洲心臟病學會急慢性心力衰竭指南解讀[J].中國循環雜志,2012,27（s1）:33-38.

[5]Owan TE,Hodge DO,Herges RM,et al.Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction[J].N Engl JMed,2006,355（3）:251-259.

[6]Galie N,Palazzini M,Manes A.Pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension:a clarification is needed[J].Eur Respir J,2010,36（5）:986-990.

[7]Akiyama E,Sugiyama S,Matsuzawa Y,et al.Incremental prognostic significance of peripheral endothelial dysfunction in patients with heart failure with normal left ventricular ejection fraction[J].JAm Coll Cardiol,2012,60（18）:1778-1786.

[8]Desai A,Desouza SA.Treatment of pulmonary hypertension with left heart disease:a concise review[J].Vasc Health Risk Manag,2017,13:415-420.

[9]毛曉宇，趙成健，王旭.波生坦治療慢性心衰的臨床療效觀察[J].醫學信息,2015（16）:285.

[10]Sitbon O,Badesch DB,Channick RN,et al.Effects of the dual endothelin receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension:a 1-year follow-up study[J].Chest,2003,124（1）:247-254.