膽道支架植入聯合125I粒子腔內照射治療胰頭癌臨床療效分析*

錢 震，劉會春，龐 青，李宗狂，金 浩，周 磊（蚌埠醫學院第一附屬醫院肝膽外科，安徽蚌埠233004）

胰頭癌是一種惡性程度極高的消化道腫瘤，起病隱匿，發展迅速，多數患者就診時已是晚期，難以給予根治性手術切除[1?2]。多數胰頭癌患者常因進行性加重性黃疸就診，膽汁淤積常導致嚴重肝腎功能損害、凝血功能障礙、胃黏膜損傷及免疫功能低下等全身損害[3?4]。如不進行及時、有效的治療，患者往往會死于腫瘤廣泛轉移及惡性梗阻性黃疸引起的全身性病理生理損害[5]，對失去根治性手術切除時機的胰頭癌患者解除膽道梗阻具有十分重要的意義。本研究回顧性分析了本院肝膽外科收治的88例失去根治性手術切除機會的胰頭癌患者的臨床資料，旨在對比分析經皮經肝膽管引流（PTCD）途徑膽道金屬支架植入聯合125I粒子腔內照射與單純支架植入治療臨床療效的差異。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 收集2012年1月至2016年12月本院收治的88例經皮膽道支架植入聯合125I粒子腔內照射治療或單純行膽道支架植入的胰頭癌所致的惡性梗阻性黃疸患者的臨床資料。所有患者已明確無法給予根治性手術切除或因身體狀況、年齡等因素不能耐受根治性手術。其中經皮膽道支架植入聯合125I粒子腔內照射治療50例（支架粒子組），單純支架植入治療38例（單純支架組）。本研究已獲得本院倫理委員會批準。

1.1.2 納入標準 （1）首次接受膽道支架植入或聯合125I粒子治療；（2）有完整的臨床資料和隨訪信息。

1.1.3 排除標準 （1）既往因胰頭癌已給予手術、化療等治療；（2）臨床資料不完整。

1.1.4 設備材料 數字減影血管造影（DSA）機為美國GE公司產品（Innova3100型）。膽道支架為南京微創醫學科技有限公司生產的鎳鈦形狀記憶合金膽道支架及其配套的膽道支架植入器，支架結構為編織支架，支架長度為40～100 mm，直徑為6～10 mm。125I粒子為北京原子高科股份有限公司生產的MSI?125型密封籽源，粒子呈圓柱狀，長4.5 mm，直徑0.8 mm，放射活度為11.1～37.0 MBq，半衰期為 59.43 d。留置引流管為本院與廣州市凌捷醫療器械有限公司共同研發的雙腔引流導管，規格：10 F（簡稱“P”型管，已獲得國家專利，專利號：zl.201320851456.x）和一次性膽汁引流管（簡稱“Y”型管）。其他材料為日本泰爾茂株式會社生產的超滑導絲、間隔導管，瑞士百多力股份有限公司生產的柱狀擴張球囊等。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

1.2.1.1 術前準備 入院后進行血、生化常規、凝血功能，腫瘤相關指標、肝、膽、胰、脾彩色多普勒超聲、血常規、磁共振膽、胰管成像等檢查，了解腫瘤情況，排除手術禁忌證，告知患者相關治療方案并簽署知情同意書。

1.2.1.2 手術方法 （1）單純支架組：所有患者均先在B超引導下行PTCD術，5～7 d后在DSA監測下行膽道金屬支架植入術。手術步驟為患者平臥于DSA操作臺上，經PTCD管注入造影劑，顯示膽道梗阻位置，見圖1A。經PTCD管植入導絲置換外鞘管，植入單彎造影導管，調整導絲配合造影導管通過梗阻部位進入十二指腸，造影并測量梗阻段長度及寬度，見圖1B。選擇合適的膽道支架植入梗阻位置，見圖1C。在導絲引導下將Y型管植入梗阻部位支架腔內，外周固定，外接引流袋。（2）支架粒子組：手術步驟為在完成膽道支架植入的基礎上若造影顯示膽道支架擴張良好，選擇同時植入125I粒子；若擴張欠佳可用球囊擴張支架，見圖1C。然后植入125I粒子，見圖1D。如球囊擴張不理想則1周后再行植入125I粒子。先根據影像檢查結合術中造影顯示梗阻段長度綜合評估腫瘤大小，依據公式法計算使用粒子的數量，腫瘤所需粒子數量=（腫瘤長+寬+高，單位：cm）/3×5/每顆粒子活度[單位：mCi（1 mCi=3.7×1010Bq）]，并以推桿將其送入“P”型管主腔；根據梗阻位置、長度，設計125I粒子在“P”型管內的分布，粒子間用無菌塑料短管間隔開，尾端封閉；粒子間距為 0.4～0.6 cm。將含125I粒子的“P”型管植入治療部位，外周縫合固定，側腔接引流袋。

圖1 經皮膽道支架及125I粒子植入操作過程

1.2.1.3 術后處理 術后給予預防感染、保肝、止血、生長抑素抑酶等治療；術后1、12 h查血淀粉酶，觀察患者有無術后并發癥的發生。如術后2～3 d患者無畏寒、發熱、腹痛、腹脹等不適且引流液小于100 mL/d時，即關閉外引流管。支架粒子組患者“P”型管保留6個月，單純支架組患者“Y”型管保留1周。

1.2.2 隨訪 患者術后1、3、6個月來院復查血、生化常規，腫瘤相關指標，肝、膽、胰、脾彩色多普勒超聲等，術后3、6個月復查腹部CT，比較手術前后兩組患者黃疸、肝功能及腫瘤大小變化情況，支架是否通暢。支架粒子組患者還需觀察125I粒子是否移位、脫落等。待125I粒子無治療作用后（6個月）更換粒子繼續進行腔內照射治療。廢除的125I粒子交由本院核醫學科集中處理。記錄兩組患者疾病死亡時間及原因。支架粒子組患者得到隨訪4～22個月，單純支架組患者得到隨訪3～16個月。

1.3 統計學處理 應用SPSS19.0統計軟件進行數據分析，計數資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗；計量資料以表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，繪制生存曲線。檢驗水準：α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者手術前后肝功能變化及并發癥發生情況比較

2.1.1 支架粒子組 50例患者中同期行125I粒子植入44例，術后1周行125I粒子植入6例，手術均成功。術后黃疸均逐漸消退，皮膚瘙癢等癥狀逐漸減輕并消失。

2.1.1.1 肝功能 50例患者術后肝功能均較術前明顯改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見圖2。術前總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、堿性磷酸酶（ALP）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、血漿清蛋白（ALB）水平與術后1個月比較，差異均有統計學意義（t=20.820、19.837、8.852、12.462、14.714、? 10.978，P＜0.05）；與術后3個月比較，差異均有統計學意義（t=21.610、20.837、10.594、12.620、16.162、? 15.036，P＜0.05）；與術后6個月比較，差異均有統計學意義（t=21.291、20.368、10.279、12.651、15.879、? 10.714，P＜0.05）。

2.1.1.2 術后并發癥發生情況及處理 術后總體并發癥發生率為16.0%（8/50），其中6例患者出現高淀粉酶血癥，給予生長抑素及對癥治療后痊愈；2例患者出現膽道感染，給予開放“P”型管引流和應用抗生素后痊愈。未發生其他嚴重并發癥，無圍手術期死亡患者。

2.1.2 單純支架組 38例患者手術均成功，術后黃疸均逐漸消退，皮膚瘙癢等癥狀逐漸減輕并消失。

2.1.2.1 肝功能38例患者 術后肝功能均較術前明顯改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見圖2。術前TBIL、DBIL、ALP、ALT、AST、ALB 水平與術后 1 個月比較，差異均有統計學意義（t=19.267、16.895、8.085、10.734、11.489、?7.491，P＜0.05）；與術后 3 個月比較，差異均有統計學意義（t=19.213、16.768、7.749、9.642、10.548、?7.475，P＜0.05）；與術后 6 個月比較，差異均有統計學意義（t=18.376、16.149、3.818、7.590、8.122、?3.162，P＜0.05）。

2.1.2.2 術后并發癥發生情況及處理 術后總體并發癥發生率為18.4%（7/38），其中5例患者出現高淀粉酶血癥，給予生長抑素及對癥治療后痊愈；2例患者出現膽道感染（其中1例合并嚴重電解質紊亂），給予開放“Y”型管引流、應用抗生素、糾正電解質紊亂后痊愈。未發生其他嚴重并發癥，無圍手術期死亡患者。

2.1.3 兩組患者術后肝功能變化及并發癥發生情況比較 兩組患者術后膽紅素水平均明顯降低，肝功能均明顯改善。但兩組患者術后3、6個月膽紅素、轉氨酶、ALP均呈上升趨勢，ALB出現下降趨勢與支架粒子組比較，單純支架組患者上升或下降幅度更大，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見圖2。兩組患者術后并發癥發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.09，P＞0.05）。

2.2 兩組患者手術前后腫瘤體積變化情況比較

圖2 兩組患者手術前后肝功能、腫瘤體積變化情況比較

2.2.1 支架粒子組 患者術后3、6個月腫瘤體積較術前增大。見圖2。術前腫瘤最大徑、最小徑與術后3個月比較，差異均有統計學意義（t=?3.585、?4.868，P＜0.05）；與術后6個月比較，差異均有統計學意義（t=?8.393、?7.265，P＜0.05）。

2.2.2 單純支架組 患者術后3、6個月腫瘤體積較術前明顯增大。見圖2。術前腫瘤最大徑、最小徑與術后3 個月比較，差異均有統計學意義（t=?23.326、?11.462，P＜0.05）；與術后6個月比較，差異均有統計學意義（t=?26.222、?20.092，P＜0.05）。

2.2.3 兩組患者手術前后腫瘤體積變化比較 兩組患者術前腫瘤最大直徑，最小直徑比較，差異無統計學意義（t=0.09、?1.63，P＞0.05）；兩組患者術后腫瘤最大直徑，最小直徑均較術前增大，但單純支架組腫瘤增長更明顯，兩組術后3個月、6個月腫瘤最大徑、最小徑比較，差異均有統計學意義（術后3個月t=?4.3、?4.77，術后 6 個月t=?8.01、?7.34，P＜0.05）。見圖 2。

2.3 兩組患者支架通暢率及生存期情況

2.3.1 支架粒子組 50例患者術后6、9、12個月支架通暢率分別為90.0%（45/50）、74.0%（37/50）、56.0%（28/50）。死亡41例，其中死于晚期惡性腫瘤惡病質及全身臟器衰竭36例，死于消化道出血5例。平均生存時間（11.4±3.2）個月，中位生存時間12.0個月。

2.3.2 單純支架組 38例患者術后6、9、12個月支架通暢率分別為 63.2%（24/38）、42.1%（16/38）、23.7%（9/38）。死亡36例，其中死于晚期惡性腫瘤惡病質及全身臟器衰竭30例，死于消化道出血5例，死于腸梗阻1例。平均生存時間（8.6±2.7）個月，中位生存時間9.0個月。

2.3.3 兩組患者支架通暢率及生存期比較 支架粒子組患者術后6、9、12個月支架通暢率均明顯高于單純支架組，差異均有統計學意義（χ2=9.189、9.169、9.253，P＜0.05）。支架粒子組患者生存率[18.00%（9/50）]明顯高于單純支架組[5.3%（2/38）]，差異有統計學意義（χ2=20.44，P＜0.05）。兩組患者生存曲線見圖 3。

圖3 兩組患者生存曲線

3 討 論

解除胰頭癌引起的梗阻性黃疸常用的姑息性治療方法有膽道外引流術、膽腸吻合術和膽總管支架植入術等[6]。外引流術可有效解除膽道梗阻，然而這種方法使大量的膽汁丟失，將會出現嚴重的水、電解質平衡紊亂，厭食等，雖然這一問題可通過膽汁再攝入得以解決，但絕大多數患者是很難接受的。因此，外引流術已趨于被淘汰，只適于已不能進行內引流術的更晚期的腫瘤患者[7]。

膽腸吻合術中最常用的手術方式是膽腸Roux?en?Y吻合術，但由于大部分膽胰腫瘤患者健康狀況堪憂，身體素質相對較差，很難耐受開腹手術造成的創傷及應激反應[8]。另外，開腹膽道內引流手術易造成術中出血，手術時間較長，創傷大，患者術后恢復較慢[9]。

經皮膽道金屬支架植入術具有創傷小、無絕對手術禁忌證、可重復治療等優點，是治療胰頭癌伴梗阻性黃疸的較佳選擇[10]。但由于金屬支架本身對腫瘤的生長沒有抑制作用，隨著腫瘤的生長，會出現不同程度的再狹窄問題[11?12]。

125I粒子屬組織間近距離放療范疇，125I粒子通過對腫瘤近距離、持續低劑量長期照射以達到治療效果，其優點是持續有效照射、靶區劑量高，同時，周圍正常組織接受的劑量迅速衰減[13]。有關膽管癌所致的惡性梗阻性黃疸的研究表明，125I粒子能有效抑制腫瘤生長，明顯延長支架通暢時間[14?15]。

本研究回顧性分析了88例經皮膽道支架植入聯合125I粒子腔內照射治療或單純行膽道支架植入的胰頭癌患者手術前后的臨床資料，并對患者進行了長期隨訪，結果顯示，2種治療方式均能在短期內有效降低血清膽紅素水平，改善肝功能，緩解相關癥狀。術后3、6個月，兩組患者膽紅素、轉氨酶、ALP水平均出現上升趨勢，ALB出現下降趨勢，單純支架組患者上升及下降幅度較支架粒子組更大。兩組患者并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

125I粒子照射對腫瘤生長具有一定的抑制作用，本研究結果顯示，支架粒子組患者術后腫瘤體積增加較單純支架組緩慢，尤其可以抑制腫瘤向支架附近生長，可有效延長患者支架通暢時間，平均生存時間也長于單純支架組。患者所使用的“P”型管能根據腫瘤具體情況自由調整粒子的數量、分布，做到精確放療。在后期患者如有膽道感染、膽泥沉積時可開放副腔，進行外引流或膽道沖洗；在粒子失去治療作用后（6個月）可方便地更換粒子，避免了患者遭受反復穿刺。

然而125I粒子的有效作用范圍相對較小，如腫瘤體積生長過大則部分腫瘤可能會超出125I粒子的有效作用范圍，造成部分腫瘤的生長失去抑制，本研究也嘗試聯合彩色多普勒超聲引導下胰頭腫瘤實質內125I粒子永久植入，也取得了一定的效果，但其遠期療效尚有待于進一步觀察研究。

綜上所述，對不宜手術治療的胰頭癌引起的惡性梗阻性黃疸患者經皮膽道支架植入聯合125I粒子腔內照射治療在降低患者膽紅素水平、改善肝功能、控制腫瘤生長、延長患者生存時間及支架通暢時間等方面顯著優于單純經皮膽道支架植入術，具有安全、易操作、創傷小、無絕對禁忌證及可反復應用等優點。

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