胃腸道間質瘤103例臨床病理分析

文振宇，閆 萍，周文波（.重慶市九龍坡區第二人民醫院病理科，重慶 40005；.沈陽二四二醫院腫瘤科，遼寧 沈陽0000；3.重慶金域醫學檢驗所有限公司，重慶400039）

胃腸道間質瘤（GIST）是消化道最常見的間葉源性腫瘤，組織學上富于梭形細胞和（或）上皮樣細胞，偶有多形性細胞混合，免疫表型上表達CD117，表現為從惰性到顯著惡性的廣譜生物學行為[1]。有學者認為，GIST無良性病例，生物學行為難以預測[2]。其可以發生在胃腸道的任何部位，此外，還有約5%發生在胃腸道外[3]。GIST的危險程度與腫瘤部位、大小、核分裂象等密切相關。GIST也是近10余年來才被廣泛認識的一類少見的腫瘤，其癥狀隱匿，術前確診困難，具有較高的轉移率和復發率。由于格列衛在臨床的應用對GIST的治療具有積極的效果，因此應認識到加強對GIST正確診斷的必要性。本文總結工作中收集的103例GIST的病例資料，查閱相關文獻，探討該腫瘤的臨床病理特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年1月至2017年5月重慶市九龍坡區第二人民醫院病理科11例和2015年1月至2017年5月重慶金域醫學檢驗所有限公司92例，共103例GIST患者的臨床病理資料進行分析。其中男51例，女 52 例；年齡 20～87歲，病史 3～7年。以 50～60歲為發病高峰。所有研究對象按發病部位分為：胃52例（50.5%），小腸 29例（28.2%），結直腸 10例（9.7%），胃腸外12例（11.7%）。臨床上胃、小腸間質瘤最常見的癥狀為黑便、腹痛、腹部腫塊。結直腸間質瘤多表現為肛門下墜感、排便困難。而網膜、腸系膜和腹膜后間質瘤均以腹部包塊為主要癥狀。有些間質瘤體檢偶然發現。

1.2 方法

1.2.1 鏡下觀察手術切除標本常規4%中性甲醛溶液固定，石蠟包埋，常規切片，行伊紅染色法及免疫組化染色，光鏡觀察。鏡下大致可分為3型：梭形細胞型、上皮細胞型、混合型。

1.2.2 免疫組化染色免疫組化抗體有CD117、CD34、DOG?1、SMA、S100、Desmin、Ki67，試劑盒均購自福州邁新公司，操作步驟按照說明書進行。

1.2.3 預后與侵襲危險程度評估參考《中國胃腸道間質瘤病理診斷治療共識（2013年版）》[4]，診斷主要依據細胞形態、免疫組化、腫瘤大小和核分裂象。GIST的危險程度評估為極低、低、中等、高四類[5]。

2 結 果

2.1 大體觀察腫瘤呈單發結節98例（95.1%），多發結節 5例（4.9%）。腫瘤 0.5～18.0 cm，平均 6.2 cm。胃間質瘤直徑平均4.7 cm，小腸間質瘤平均9.0 cm，結直腸平均4.2 cm，胃腸外間質瘤平均10.4 cm。腫塊總體上境界清楚、光滑，呈分葉狀。極低危GIST呈膨脹性生長，邊界清楚，切面編織狀、灰白色，中等硬度，多無出血、壞死；低危和中危GIST的大體觀察同低危者，但切面可見少量出血、壞死、囊性變；高危GIST呈浸潤性生長，邊界欠清，切面質細嫩，似魚肉狀，常見出血、壞死、囊性變。

2.2 鏡下觀察梭形細胞型65例（63.1%），上皮細胞型28例（27.2%），混合型10例（9.7%）。梭形細胞型：細胞較一致，呈長梭形或短梭形，胞質嗜酸性，核兩端有胞質內空泡，并有壓核現象。細胞多呈旋渦狀或束狀交織排列（圖1）。上皮細胞型：細胞核圓形或卵圓形，胞質寬而嗜酸或透明，細胞境界清楚（圖2）。混合型：由梭形細胞和上皮樣細胞混雜構成（圖3），兩型細胞成分比例差別不大，間質及血管周可見玻璃樣或黏液樣變性。

2.3 免疫組化結果103例患者均進行CD117（圖4）、CD34（圖 5）、DOG?1（圖 6）、SMA、S100、Desmin、Ki67免疫組化標記，其陽性表達率分別為：93.2%（96/103）、75.7%（78/103）、95.1%（98/103）、47.6%（49/103）、7.8%（8/103）、41.7%（43/103）、100.0%（103/103）。

圖1 梭形細胞型GIST細胞圖（100×）

圖2 上皮細胞型GIST細胞圖（100×）

圖3 混和型GIST（100×）

圖4 CD117細胞圖（400×）

圖5 CD34細胞圖（400×）

圖6 Dog?1細胞圖（400×）

2.4 預后與侵襲危險程度評估極低11例（10.7%），低28例（27.2%），中等29例（28.2%），高35例（34.0%）。其中胃52例（極低 9例，低 18例，中等18例，高 7例），小腸29例（極低2例，低5例，中等5例，高17例），結直腸10例（極低0例，低4例，中等4例，高2例），胃腸外12例（極低0例，低1例，中等2例，高9例）。1例胃前壁高危間質瘤出現腹膜廣泛轉移，1例小腸高危間質瘤出現肝轉移，1例胃底低度間質瘤合并食管中段鱗癌，1例小腸低度間質瘤合并直腸低分化腺癌，1例直腸前壁高危間質瘤手術后5個月復發。

3 討論

GIST可發生于胃腸道各段，并可原發于網膜和腸系膜。發病部位以胃最常見（60%～70%），其次是小腸（20%～30%），結腸直腸和食管（＜10%）。本組中胃52例（50.5%），小腸 29例（28.2%），結直腸10例（9.7%），胃腸外12例（11.7%）。男女患病無性別傾向，首發年齡40～80歲，20歲以下罕見。GIST表現為系列性病變，生物學行為從非惡性至高度惡性，具有廣泛的生物學行為譜，危險程度評估為極低、低、中等、高四類。所有部位典型的惡性GIST腹腔內擴散形成多發性腫瘤結節，最常見的遠處轉移是肝，隨后依次是肺和骨[6]。

GIST在組織學及大體上可能很像平滑肌瘤，邊界相對較清，無包膜，部分病例見出血、壞死、囊性變。本組惡性病例均見出血、壞死，其中9例伴囊性變。大部分GIST為梭形細胞腫瘤，常見核旁空泡，還可伴上皮樣細胞，分為梭形細胞為主型（梭形細胞超過70%）、上皮樣細胞為主型（上皮樣細胞超過70%）和混合細胞型。瘤細胞排列方式多樣，多呈束狀、旋渦狀、魚骨狀、器官狀、柵欄狀等。腫瘤背景可為纖維、玻璃樣變，出血，黏液樣變，慢性炎細胞浸潤等。

免疫組化分析顯示，大部分GIST呈CD117（90%～100%）陽性，可表現為膜陽、彌漫性胞質或核旁點狀陽性。大約70%～80%的GIST呈CD34陽性（典型為膜陽性方式）。30%～40%呈灶狀或彌漫性α平滑肌肌動蛋白陽性。少數病例呈結蛋白陽性（＜5%）及S?100陽性（＜5%，且常為弱陽性）。除以上免疫標記外，最新文獻報道，DOG1可特異性高表達于GIST組織中，其陽性率為87.0%～97.8%，敏感度高于CD117[7]。聯合應用DOG1和CD117有利于進一步提高GIST的診斷水平[8]，且二者在GIST中的表達具有高度一致性[9]。

惡性程度的組織學評估必須基于核分裂象的數量及病變的大小，且核分裂象是主要的參考指標。核分裂像大于10個/50 HPF為高度惡性，核分裂象小于10個/50 HPF則考慮為低度惡性；最大直徑小于5 cm的腫瘤常為良性。原發性完全切除GIST的危險程度評估推薦采用美國國立衛生研究院提出的4級分類方案[10]。為更合理地選擇患者進行輔助治療，有學者建議用12項指標包括2項肉眼播撒指標（包括肝轉移和腹膜播散）、5項顯微鏡下播散指標（包括淋巴結轉移，血管、脂肪、神經和黏膜浸潤）及5項組織形態學指標（包括核分裂象大于或等于10個/50 HPF，肌層浸潤、腫瘤壞死、圍繞血管呈簇狀排列和明顯的異型性）建立GIST患者的預后體系[11]。

GIST的標本固定和巨檢取材觀察非常重要。標本充分固定后，一般要求在腫瘤最大直徑上每厘米最少應有一塊組織被取材。取材時見壞死、異常的區域、邊緣、腫瘤與周圍結構的關系，要記錄和標記，必要時，增加取材。GIST的病理診斷必須依據大體病理學、組織病理學和免疫組織化學檢測得出。通過仔細觀察HE切片，合理應用多種免疫組化方法，結合臨床病史綜合分析，可與其他梭形細胞腫瘤鑒別。對CD117陰性、CD34陽性的病例，需與孤立性纖維腫瘤鑒別，尤其是對原發于胃腸道外的病例，聯合應用WT?1和DOG?1對GIST的診斷與鑒別診斷有較大幫助，WT?1和DOG?1在孤立性纖維性腫瘤中的表達很低或不表達。個別特殊的病例，建議做KIT與PDGFRa基因突變檢測，以指導臨床治療。

由于對GIST基因突變認識的進一步提高，使GIST的診斷率顯著提高，使GIST的治療取得了劃時代的進步。分子檢測不僅可用于指導臨床治療和預測分子靶向治療藥物的療效，還有助于疑難病例的診斷和鑒別。正確的病理診斷對實現GIST個體化治療有著非常重要的臨床價值。對GIST的診斷及治療應遵循《中國胃腸道間質診斷治療共識（2013年版）解讀》[12]。

傳統的放療和化療對GIST幾乎無效，外科手術切除是其首選治療方法。格列衛的臨床應用使GIST的治療發生了重大改變，為部分晚期GIST患者帶來了延長生存期的療效。

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