華法林致剝脫性皮炎型藥疹1例

病人，男，69歲，身高172 cm，體質(zhì)量61 kg。因“全身皮疹6 d，加重3 d”于2017年1月28日在我院就診。病人于2016年12月24日行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，術(shù)后服用硝苯地平緩釋片、酒石酸美托洛爾片、阿托伐他汀片、鹽酸曲美他嗪片、地高辛片、呋塞米片、華法林鈉片治療，術(shù)后28 d病人全身出現(xiàn)散在片狀紅斑，伴有皮膚脫皮，未做特殊處理，3 d后嚴(yán)重部位皮膚剝脫、潰破、滲出，急收入院。既往有高血壓病史10年余，吸煙史40年，有貧血史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。體格檢查：體溫37.4 ℃，脈搏86 min-1，呼吸20 min-1，血壓15.1/9.9 kPa;全身皮膚黏膜輕度黃染，皮膚散在片狀紅斑，未高出皮膚，壓之不褪色，部分連接成片，伴有大面積皮膚剝脫，局部皮膚潰破、滲液，顏面及后背為甚;雙眼球結(jié)膜輕微充血;全身淺表淋巴結(jié)不大;雙肺未聞及干濕啰音，心前區(qū)無隆起，心尖搏動(dòng)正常。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示：白細(xì)胞7.06×109/L，中性粒細(xì)胞82.6%，淋巴細(xì)胞13.7%;C反應(yīng)蛋白17.0 mg/L;總蛋白54.3 g/L，清蛋白29.2 g/L;谷丙轉(zhuǎn)氨酶495 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶133 U/L，谷酰轉(zhuǎn)肽酶287 U/L，堿性磷酸酶169 U/L，直接膽紅素8.91 μmol/L，凝血指標(biāo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.25，電解質(zhì)、尿常規(guī)等正常。

皮膚科會(huì)診檢查：全身約70%皮膚散在片狀紅斑，顏面及后背部分連接成片，伴有大面積皮膚剝脫，皮膚剝脫累及超過30%的體表面積，局部皮膚潰破、滲液。病人術(shù)前長(zhǎng)期服用硝苯地平緩釋片、酒石酸美托洛爾片、阿托伐他汀片、鹽酸曲美他嗪片、地高辛片、呋塞米片等，主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后開始服用華法林，結(jié)合癥狀、體征及用藥史，考慮華法林引起遲發(fā)型過敏反應(yīng)，診斷為剝脫性皮炎型藥疹。立即停用華法林，改用低分子肝素鈉4 250 U每12 h抗凝治療，并給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d、葡萄糖酸鈣注射液、氯雷他定片抗過敏，異甘草酸鎂注射液保肝，注射用奧美拉唑保護(hù)胃黏膜，玻璃酸鈉滴眼液滴眼、莫匹羅星軟膏外涂等治療，優(yōu)質(zhì)蛋白飲食。病人治療第9天陳舊紅斑出現(xiàn)脫皮，肝功能好轉(zhuǎn)，第12天病情穩(wěn)定出院。出院2周后復(fù)查，谷丙轉(zhuǎn)氨酶58 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶24 U/L，皮疹基本消退。

討論剝脫性皮炎是一種嚴(yán)重且可能危及生命的疾病，其發(fā)病的嚴(yán)重程度與年齡、血漿清蛋白降低、貧血、電解質(zhì)紊亂等有關(guān)，嚴(yán)重者可致死亡，約20%的病例是由藥物超敏反應(yīng)引起。引起藥源性剝脫性皮炎最常見的藥物有卡馬西平、氯丙嗪、別嘌呤醇等，可于用藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)月內(nèi)發(fā)病，常伴有發(fā)熱，水、電解質(zhì)紊亂，常累及口腔、眼、呼吸道、胃腸道黏膜及內(nèi)臟等。發(fā)病機(jī)制包括：細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-2、IL-8和腫瘤壞死因子、趨化因子、黏附分子以及藥物之間復(fù)雜的相互作用，致使炎癥細(xì)胞大量聚集至皮膚，通過影響表皮細(xì)胞有絲分裂的時(shí)間、速度或更新代謝水平而導(dǎo)致皮膚剝脫，并伴有蛋白質(zhì)、氨基酸和核酸等物質(zhì)的大量丟失。

華法林是香豆素類抗凝藥，是治療深靜脈血栓、心房纖顫、心臟瓣膜置換等血栓性疾病的一線藥物，雖然新型口服抗凝藥近幾年廣泛用于臨床，但是人工瓣膜置換術(shù)后病人仍口服華法林抗凝治療。華法林治療易受食物、膳食、基因多態(tài)性等的影響，臨床上需經(jīng)常檢測(cè)抗凝血酶原時(shí)間（PT），并根據(jù)INR調(diào)整劑量。華法林治療中最常見的不良反應(yīng)為出血并發(fā)癥。華法林導(dǎo)致剝脫性皮炎非常罕見，國(guó)內(nèi)未見報(bào)道，國(guó)外報(bào)道1例78歲的女性病人先后2次口服華法林均出現(xiàn)剝脫性皮炎，因病人同時(shí)口服免疫抑制劑，考慮發(fā)病機(jī)制為藥物之間復(fù)雜的相互作用致病人免疫狀態(tài)發(fā)生改變，引起超敏反應(yīng)。剝脫性皮炎病人皮膚屏障功能嚴(yán)重受損，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)體溫、血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，注意皮膚二重感染的預(yù)防;另外，病人伴隨蛋白質(zhì)、氨基酸和核酸等物質(zhì)大量丟失，需給予營(yíng)養(yǎng)支持，并注意維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡，避免低蛋白血癥和電解質(zhì)紊亂的發(fā)生及加重。

本文病人為老年男性，既往無食物、藥物過敏史。此次全身皮膚紅斑、剝脫進(jìn)展迅速，以重癥皮疹入院，入院時(shí)病人谷丙轉(zhuǎn)氨酶495 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶133 U/L，谷酰轉(zhuǎn)肽酶287 U/L，堿性磷酸酶169 U/L，直接膽紅素8.91 μmol/L，肝功能損害嚴(yán)重，臨床發(fā)生率低。該例病人救治成功關(guān)鍵在于準(zhǔn)確、迅速地找到可疑藥物，病人入院后立即停用可疑藥物，糖皮質(zhì)激素劑量使用充足，并給予抗過敏、保肝、護(hù)胃、預(yù)防性外用抗生素等治療，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)病人體溫、血流動(dòng)力學(xué)、感染、電解質(zhì)等相關(guān)指標(biāo)，飲食上重點(diǎn)指導(dǎo)優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，臨床藥師持續(xù)關(guān)注病人用藥感受，隨病情變化皮膚科多次會(huì)診，多學(xué)科聯(lián)合治療是治療成功的保障。

綜上所述，對(duì)于口服華法林的病人，在用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問病人的過敏史、用藥史，告知病人藥物-藥物、藥物-食物可發(fā)生相互作用，用藥期間囑病人密切觀察皮膚情況，應(yīng)重視復(fù)查INR、血紅蛋白、清蛋白、電解質(zhì)等指標(biāo);用藥期間若發(fā)現(xiàn)皮膚出現(xiàn)皮疹、瘀斑等異常應(yīng)立即就診并進(jìn)行正規(guī)治療，必要時(shí)可進(jìn)行藥物基因檢測(cè)。