甘露醇聯(lián)合妥布霉素吸入治療囊性纖維化肺感染及對肺功能的影響

溫晉青，徐鏡萍

(青海省心腦血管病?？漆t(yī)院呼吸科,西寧 810000)

囊性纖維化(CF)是一種遺傳性外分泌腺疾病，主要影響胃腸道和呼吸系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)主要表現(xiàn)為反復(fù)支氣管感染和氣道阻塞[1]。CF患者肺部感染具有感染程度深、病程長、發(fā)作反復(fù)、預(yù)后差、病死率高的特點(diǎn)，是臨床治療的難點(diǎn)。 CF以銅綠假單胞菌感染居多，抗感染和稀釋分泌液是治療CF肺感染的常規(guī)療法，研究采用吸入方式給藥可提高局部藥物濃度，避免產(chǎn)生耐藥性，效果優(yōu)于口服給藥[2]。甘露醇是有效的呼吸道黏液溶解劑，可增加氣道表面濕度，促進(jìn)氣道黏液排除，改善肺功能，與抗菌藥物配合可提升抗菌藥物敏感性，提升治療效果。目前國內(nèi)對此類研究報(bào)道較少，本研究采用妥布霉素聯(lián)合甘露醇吸入治療CF肺感染，對治療肺感染與改善呼吸功能療效明顯，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年3月至2016年12月本院呼吸科收治的CF感染患者42例，其中臨床資料不完整或缺乏確切診斷依據(jù)的6例不納入分析，其余36例進(jìn)行回顧分析，年齡6～48歲，患者之前均未接受妥布霉素治療。將接受妥布霉素聯(lián)合甘露醇霧化吸入治療的21例患者作為觀察組，其中男13例，女8例，平均年齡(24.2±3.7)歲；單純接受妥布霉素治療的患者15例作為對照組，其中男9例，女6例，平均年齡(25.1±3.9)歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 在常規(guī)抗感染、平喘祛痰治療的基礎(chǔ)上，對照組給予妥布霉素(江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司)霧化吸入治療，方法：300 mg妥布霉素用10 mL生理鹽水稀釋，分每日早晚2次霧化吸入；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用甘露醇(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)400 mg/d，分2次吸入；兩組均以28 d為1個(gè)療程，共進(jìn)行2個(gè)療程。

1.2.2檢測項(xiàng)目及方法 肺功能檢查：采用意大利COSMED Pony FX型便攜式肺功能儀檢測患者肺通氣功能。根據(jù)文獻(xiàn)進(jìn)行操作，至少測定2次，誤差不超過5%，取最佳1次記錄。檢測指標(biāo)：最大肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣量(FEV1)、25%肺活量時(shí)的最大呼氣量(MEF25)和50%肺活量位的最大呼氣流量(MEF50)，所有肺活量指標(biāo)均標(biāo)高為絕對值及其占預(yù)計(jì)值百分比(pred%)。

采用自然咳痰法收集患者呼吸道痰液，痰標(biāo)本培養(yǎng)前先行涂片，滿視野白細(xì)胞數(shù)大于25個(gè)，上皮細(xì)胞小于10個(gè)為合格標(biāo)本，不合格者再次取樣。標(biāo)本接種血平板，根據(jù)菌落形態(tài)、革蘭染色及氧化鎂實(shí)驗(yàn)結(jié)果，分離出銅綠假單胞菌。對銅綠假單胞菌標(biāo)本采用瓊脂培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)，后采用肉湯稀釋法測妥布霉素對銅綠假單胞菌的最低抑菌濃度(MIC)。對這些菌株的MIC值進(jìn)行累積分布統(tǒng)計(jì)，計(jì)算各MIC值水平下菌株的累積分布率，使累計(jì)50%的菌株受抑的MIC值水平表示為MIC50，累計(jì)使90%的菌株(此例中正好90株菌)受抑的MIC值水平表示為MIC90。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者肺功能參數(shù)比較 對照組在第1個(gè)療程(28 d)后肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、MEF25、MEF50都無顯著改變，第2個(gè)療程(58 d)結(jié)束后肺功能恢復(fù)，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組第1個(gè)療程后肺功能出現(xiàn)顯著好轉(zhuǎn)(P<0.05)，肺功能恢復(fù)優(yōu)于對照組(P<0.05)；2個(gè)療程后肺功能指標(biāo)與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后肺功能參數(shù)比較

注：與治療前比較,*P<0.05，與同期對照組比較,#P<0.05

2.2兩組患者痰銅綠假單胞菌藥敏性比較 2個(gè)療程治療后兩組間MIC50和MIC90都高于基線水平，但未影響療效，細(xì)菌耐藥率未發(fā)生明顯變化，對照組與觀察組MIC50、MIC90和耐藥率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3不良反應(yīng) 治療過程中無死亡病例，患者不良反應(yīng)程度均較輕，經(jīng)對癥處理后均緩解，其中觀察組排痰性咳嗽與呼吸困難的發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，其他不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者治療前后藥敏性比較

表3 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

CF是由囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)到調(diào)節(jié)蛋白基因(CFTR)突變所引起的隱形遺傳性疾病，該病患者肺黏膜下腺功能失調(diào)，外分泌腺分泌的大量黏液無法順利排出，結(jié)果損傷宿主呼吸道防御功能，引發(fā)支氣管反復(fù)感染，持續(xù)慢性感染與炎癥導(dǎo)致肺功能逐步損傷，繼而引發(fā)囊性肺纖維化[3]。目前CF仍無法治愈，CF肺感染是該病患者發(fā)病和死亡的主要原因，治療方法主要采用抗菌藥物治療，同時(shí)采用擴(kuò)張支氣管和稀釋分泌液等方法改善癥狀[4]。該病在白種人群中常見，我國CF發(fā)病率較低，對該病未引起足夠重視，對CF肺感染的治療方法尚未進(jìn)行系統(tǒng)性研究。

妥布霉素為氨基糖苷類抗菌藥物，主要通過抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成達(dá)到抗菌目的，其不良反應(yīng)較弱，抗菌譜廣，是治療呼吸道感染的優(yōu)選藥物。傳統(tǒng)的妥布霉素口服給藥無法在肺部達(dá)到有效的抗菌濃度，而且CF患者由于呼吸道微環(huán)境及長期慢性感染影響，細(xì)菌容易產(chǎn)生生物膜，抵抗藥物作用，使治療失敗[5]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，吸入妥布霉素治療CF肺感染可以使藥物不通過氣液屏障，減少了藥物的首過效應(yīng)，不僅使藥物劑量降低，且提高了藥物肺內(nèi)濃度，減少了全身不良反應(yīng)[6]。KONSTAN等[7]對采用妥布霉素干粉吸入治療的CF患者進(jìn)行了7個(gè)療程為期1年的治療觀察，結(jié)果未出現(xiàn)耐藥情況，對肺功能的改善及銅綠假單胞菌的抑制作用一直持續(xù)到療程結(jié)束。MAZUREK等[8]對300 mg/4 mL的妥布霉素霧化吸入治療方案的長期安全性進(jìn)行了研究，結(jié)果患者在48周內(nèi)最大呼氣量得到顯著改善，痰也明顯減少，且無明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)，體現(xiàn)了良好的耐受性。PROESMANS 等[9]對比了兩種治療CF未成年患者銅綠假單胞菌感染的方案，發(fā)現(xiàn)吸入妥布霉素28 d的效果與吸入多黏菌素聯(lián)合口服環(huán)丙沙星3個(gè)月的效果相當(dāng)。妥布霉素霧化的藥效也與霧化時(shí)間及呼吸模式相關(guān)，VAN VELZEN等[10]研究表明深慢的呼吸頻率和較短的霧化時(shí)間有利于藥物在肺中的分布。

甘露醇一方面可濕潤呼吸道，改善肺功能，另一方面可通過抑制銅綠假單胞菌生成生物膜提高抗菌藥物敏感性。本研究中，觀察組患者采用妥布霉素與甘露醇聯(lián)合的治療方案，在第1個(gè)療程后便迅速起效，呼吸功能顯著改善，F(xiàn)VC、FEV1、MEF25、MEF50等肺功能參數(shù)優(yōu)于對照組。對照組1個(gè)療程后肺功能指標(biāo)無顯著好轉(zhuǎn)，到第2個(gè)療程肺功能才有所恢復(fù)。治療后兩組間銅綠假單胞菌MIC值累積分布均值MIC50和MIC90有所上升，但兩組耐藥菌發(fā)生率未發(fā)生顯著變化，表明妥布霉素對銅綠假單胞菌具有較好殺傷作用，患者對妥布霉素耐受性良好。治療期間未發(fā)生死亡病例，觀察組排痰性咳嗽與呼吸困難發(fā)生率均顯著低于對照組，表明甘露醇具有較好的改善肺炎體征的作用。

綜上所述，妥布霉素聯(lián)合甘露醇霧化吸入治療CF肺感染安全、有效，可顯著抑制CF肺部銅綠假單胞菌感染，患者呼吸癥狀得到較快改善，且不易產(chǎn)生耐藥，值得在臨床進(jìn)行推廣。

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