血紅蛋白對血管性認知功能障礙患者氧化應激分析

李周玲，呂雄勝

血管性癡呆(vascular dementia,VD)指包括腦卒中或腦出血等各種腦血管病所致的認知功能障礙綜合征。隨著社會老齡化的進展，其發病率逐年升高。一旦發生VD，將嚴重影響患者的生存質量，給家庭、社會帶來沉重的負擔。所幸，已有研究表明，如果能早期預測判斷VD的發生，進而進行早期治療，VD有一定的逆轉可能性。氧化應激被認為是VD的發病機制之一。而紅細胞中含有大量抗氧化劑。抗氧化劑是一類能減少或清除自由基的一類物質，進而緩解自由基引起的氧化應激；當血紅蛋白減少時，氧化應激反應增強，引起認知功能的障礙。本研究對腦梗死患者進行HB水平監測，在HB水平上從氧化應激和抗氧化劑作用方面分析HB與認知功能的相關性。以便臨床尋求早期干預和判斷預后的客觀依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2015年6月至2017年6月在我院就診的腦梗死患者120例作為觀察組。患者根據《血管性認知功能障礙的診斷和治療指南》診斷血管性認知功能障礙[1]，所有患者均符合標準；影像學檢查證實為多發腔隙性腦梗死或缺血性腦損害；采用蒙特利爾認知評估量表(MOCA)進行評分，根據評分結果判定血管性認知障礙的嚴重程度，分值≥24分為認知正常組；分值<24分且≥20分為輕度認知功能障礙；分值<20分為血管性癡呆[2]。排除標準：(1)患有嚴重心、肺、肝、腎疾病的患者；(2)正在服用改善認知與抗抑郁藥物的患者；(3)患有失明及耳聾等可能誘發認知功能障礙的患者；(4)腦血管疾病、老年性癡呆其他可能導致認知功能障礙的疾病。所有患者及其照顧者同意并簽署知情同意書。

1.2 方法：全部研究對象入院確診后均于藥物治療前行量表測試。由神經內科醫師對患者進行病史詢問及查體，MOCA量表測定由經過專門心理醫師培訓的神經內科醫師完成。經評定為認知功能障礙者。實驗室檢查：入院者于次日清晨空腹抽取靜脈血5ml，經酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測HB、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血清胱抑素(Cys_C)、同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)、HB等，具體操作按照說明書進行。

1.3 HB分組：將測的HB平均水平進行分組，按HB水平分為低血紅蛋白組<100g/L，女性：中血紅蛋白組100～120g/L，高血紅蛋白組>120g/L，男性：中血紅蛋白組100～130g/L，高血紅蛋白組>130g/L[3]。貧血定義：根據1972年WHO制訂的貧血診斷標準：在海平面地區，HB<130g/L(男)，女性120g/L(女性)，為貧血。

2 結果

2.1 血管性認知功能障礙的危險因素Logistic回歸分析結果：見表1。將年齡、文化程度、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、HDL、LDL、TC、TG、HCY、HB、Cys_C、hs_CRP為自變量，引入到Logisitc回歸模型中行非條件分析可見，年齡、文化程度、吸煙、高血壓、糖尿病、HDL、LDL、TC、HCY、UA、Cys_C、hs_RP及HB均是認知功能障礙的危險因素(均P<0.05)。

2.2 根據性別不同將HB分為三組，低HB組，中HB組，高HB組，并對各指標進行描述分析，結果顯示，不論是在男性組還是女性組中，隨著HB水平升高，MOCA評分逐漸逐漸提高。低HB組、中HB組與高一級血紅蛋白組水平比較差異有統計學意義(均P<0.01)，見表2。

表1 血管性認知功能障礙組非條件Logistic回歸分析

注：與高一HB水平比較*P<0.05

2.3 認知功能三分組中HB水平與MOCA評分比較：根據MOCA評分判定認知正常組，輕度認知功能障礙組，血管性癡呆組。方差分析認知功能三分組間HB、MOCA差異有統計學意義(P<0.05)。進一步兩兩比較，HB、MOCA組間兩兩比較均具有統計學差異(P<0.05)，見表3。

表3 認知功能三組HB水平與MOCA評分比較

注：與輕度認知功能障礙組*P<0.05；與血管性癡呆組比較#P<0.01

2.4 HB與認知功能的相關性分析：經Spearman相關分析顯示，HB與MOCA評分之間存在正相關性(r=0.32，P<0.05),提示觀察組患者隨著血HB水平的下降，MOCA評分的分值有所下降，認知障礙越嚴重。

3 討論

急性缺血性腦卒中是臨床常見病，自殘率和死亡率高。目前大部分學者認為血管性癡呆是當腦組織缺血缺氧后首先發生細胞能量代謝，若能量代謝未恢復則啟動下游的興奮性氨基酸毒性、氧化應激、鈣超載、炎癥、神經元、膠質細胞和內皮細胞死亡等一系列過程所致。

近年來，氧化應激對腦卒中的影響和機制越來越受到人們的重視。自由基損傷是VD發病機制的“交匯點”，大腦反復發生缺血再灌注損傷是造成VD的主要原因之一[3]。實驗發現，腦灌注不足是認知功能障礙發展中的關鍵因素，而其中血管氧化應激起到了主要的作用[4]。在正常生理狀態下，因為抗氧化系統存在，自由基的產生量與清除量是處于平衡狀態的，使機體免受損害，但當兩者失衡時，就會對機體造成傷害了[5]。腦缺血缺氧時三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)不足，鈉鉀泵失活使細胞內鈉離子積貯、鉀離子流出細胞、細胞膜發生去極化，神經細胞失去正常的神經信號傳導功能，最終死亡。當再灌注，反復缺血損傷，ATP產生的黃嘌呤，線粒體損傷引起的二氧化碳和氧缺血引起的腫塊，有大量的自由基，交感腎上腺髓質系統被激活，最終生成和轉化成活性氧。缺血時間長了，氧自由基會隨著再灌注顯著增加變多。產生的大量氧自由基通過酶系統和非酶系統，活動化學劑是有活性氧轉為非自由基的脂類分解物質，活性氧的可以經過鏈式有時候會是鏈式支鏈的反應被加強，很多脂類分解物都是有一個個活性氧引起造成的[6]。這樣就可以解釋自由基損傷是組織損傷的分子機制中重要的一個原因。

VD患者常合并貧血或血紅蛋白偏低，而紅細胞含有大量的抗氧化劑，故當紅細胞偏低或貧血時，血紅蛋白下降，氧化應激反應增強；隨著血紅蛋白減少，血液攜氧能力降低，全身組織和器官發生缺氧變化等，可發生心-腦-腎綜合征;貧血可以在血管內皮、凝血系統兩方面有破壞作用，造成氧化應激，血小板激活，以致腦內小動脈硬化，導致缺血性腦血管病等腦卒中的發生，從而導致血管性認知功能障礙。因此，我們推測血紅蛋白水平在血管性癡呆患者中扮演著重要的角色。

曾經有一位美國研究者，根據已有的臨床和實驗文獻，進行了一項數學模型的研究，結果顯示將血紅蛋白100g/L作為急性失血后卒中患者輸血觸發點[7]。本研究也據此選取血紅蛋白100g/L作為分層標準，探討低血紅蛋白水平對血管性癡呆患者的影響。瑞士的一項對2439例腦卒中患者研究表明，貧血患者(HB<130g/L(男)，女性120g/L(女性))，死亡率更高，得出HB水平與腦卒中的復發和死亡率呈負相關[8]。Park等[9]對2681例急性缺血性卒中患者的研究提示，腦卒中患者認知功能障礙與低血紅蛋白顯著相關。在社區老年患者研究中發現血紅蛋白水平與認知功能下降有關[10]。本實驗結果亦發現HB越低，認知損害更嚴重，提示低HB水平是認知功能障礙的危險因素。

該研究還存在一些不足。首先，本研究沒有長期跟蹤患者，也沒有動態觀察患者認知功能中血紅蛋白水平的變化。其次，樣本量偏少，結果有待大樣本的長期縱向研究加以證實。再次，本研究考慮了男女血紅蛋白的不同，但未考慮脫水對其影響。

總之，本文研究發現腦梗死人群中低血紅蛋白水平與腦梗死后認知障礙的發生有關，可能通過氧化應激作用導致認知功能障礙，HB水平與MOCA呈正相關，結果表明低HB可被認為血管性認知障礙的高危因素之一，且與認知障礙的嚴重程度相關。

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