臨床藥師參與急性壞死性胰腺炎患者抗感染診治的實踐與分析

李佳佳，王雲亮，羅宏麗（.重慶市合川區人民醫院藥劑科，重慶 4050；.西南醫科大學附屬醫院藥學部，四川 瀘州 646000）

絕大多數急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）患者給予對癥治療便可完全恢復，但少數患者因合并有不同程度的器官衰竭和局部并發癥，臨床處理難度大，病死率達20% ～ 30%[1]。其中感染性胰腺壞死（infected pancreatic necrosis，IPN）是急性胰腺炎最常見也是最棘手的并發癥。由于胰腺特殊的解剖結構，一旦發生IPN，極易引發膿毒血癥，導致感染性休克甚至多臟器功能衰竭，此時除積極采取器官功能維護、營養支持和壞死組織引流清創等加以干預外，合理有效的抗生素治療是首要處理措施[2]。筆者從1例感染性壞死胰腺炎患者的抗感染治療過程著手，探討臨床藥師在合理使用抗菌藥物中的作用及價值。

1 病例概況

患者，女性，31歲，3 d前因進食高脂飲食后出現腹痛，呈持續性疼痛，伴腰背部放射痛；伴惡心、嘔吐，嘔吐物為少量胃內容物；伴腹脹、肛門停止排便排氣；不伴明顯呼吸困難，不伴少尿及意識障礙等，就診于當地醫院，行腹部CT（急性胰腺炎伴胰周少量積液、脂肪肝，無膽道異常）和胸部X片（未見明顯異常）診斷為“急性胰腺炎”，予以治療后腹脹腹痛未見明顯好轉，遂到我院消化內科就診。自發病以來，患者神清、精神欠佳，大便未解，小便未見明顯異常。入院查體：T 36.5 ℃，R 22 次·min-1，P 125 次·min-1，BP 119/89 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），體重指數25.39 kg·m-2。急性痛苦面容，腹膨隆，腹痛拒按，全腹部壓痛明顯，尤以中上腹為甚，反跳痛及肌緊張明顯，腹部無包塊，無Cullen征和Grey-Turner征。肝脾肋下未觸及，Murphy氏征陰性，麥氏點無壓痛，腎區無叩擊痛，無移動性濁音，腸鳴音1次·min-1。實驗室檢查：血常規示白細胞計數（WBC）19.86×109·L-1，中性粒細胞百分比（N%）90.5%；血生化示丙氨酸氨基轉移酶（ALT）8.1 U·L-1，天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）37.2 U·L-1，堿性磷酸酶（ALP）74 U·L-1，γ-谷氨酰轉肽酶（γ-GT）10.4 U·L-1，總膽紅素（TBIL）7.4 μmol·L-1，直接膽紅素（DBIL）0.8 μmol·L-1，總膽固醇14.54 μmol·L-1，甘油三酯23.95 mmol·L-1，肌酐89 μmol·L-1，C-反應蛋白（CRP）165.1 mg·L-1，降鈣素原（PCT）1.5 ng·mL-1，血清淀粉酶（AMY）186.2 U·L-1，血清脂肪酶（LPS） 497.8 U·L-1，血糖14.15 mmol·L-1，Ca2+1.29 mmol·L-1。血氣分析（吸氧濃度3 L·min-1）示pH 7.399，PaCO231.6 mm Hg，PaO261.4 mm Hg，SaO294%，氧合指數186，腹部增強CT提示急性胰腺炎，腹膜炎，腹盆腔積液，雙側腹壁軟組織腫脹；雙側胸腔少量積液。入院診斷：1）重度急性胰腺炎伴急性肺損傷；2）高脂血癥。

2 主要治療經過

入院后予以禁食、胃腸減壓、液體復蘇、抗感染、抑制胰腺分泌、吸氧、營養支持、無創機械通氣等治療。初始抗感染方案為頭孢呋辛（1.5 g，q 12 h，ivgtt）+奧硝唑（0.5 g，q 12 h，ivgtt）+左氧氟沙星（0.4 g，qd，ivgtt）。治療期間密切觀察患者病情變化和監測各項指標，詳見表1。入院第2天，患者經過呼吸支持治療后，肺部損傷情況明顯好轉，SaO2可升至98% ～ 100%，氧合指數維持在380以上，患者器官功能衰竭持續時間＜ 48 h，因此修正診斷：1）中度急性胰腺炎；2）高脂血癥。入院第4天，腹脹腹痛仍明顯，肛門仍未排氣排便，腸鳴音較前明顯減弱，移動性濁音陽性，同時出現咳嗽、咳黃色膿痰，查體右肺可聞及濕性啰音，最高體溫39 ℃；復查胸腹部增強CT顯示右下肺斑片狀浸潤影，胰腺周圍“氣泡征”；復查血常規及血生化示WBC 18.86×109·L-1，N% 91.5%，CRP 124.1 mg·L-1，PCT 2.1 ng·mL-1，AMY 51.1 U·L-1，LPS 161.7 U·L-1，血糖 8.85 mmol·L-1，Ca2+1.6 mmol·L-1，藥師遂依據胰腺感染常見病原菌并結合患者肺部感染情況建議將抗感染方案調整為美羅培南（1 g，q 8 h，ivgtt），并做血及痰培養，該建議被醫生采納。入院第5天，醫生對該患者實施B超引導下經皮穿刺置管，對壞死組織進行引流。入院第7天，體溫恢復正常，感染指標均逐漸降低，血及痰培養均未見細菌生長。入院第9天患者體溫再次升至39.2 ℃，腹脹明顯，腹膜刺激征較前加重，N%、CRP、PCT顯著上升，復查腹部增強CT示胰腺壞死范圍擴大，全腹膜炎，在懷疑腸球菌導致腹部感染加重的情況下，加用萬古霉素（1 g，q 8 h，ivgtt）聯合抗感染；另外在藥師的建議下對美羅培南實施特殊給藥方案（先在0.5 h內泵入500 mg的劑量，隨后在2.5 h內再勻速泵入500 mg劑量，q 8 h），同時抽取腹腔積液及血液做細菌培養和藥敏試驗。入院第14天，患者血及腹腔積液培養結果均示糞腸球菌，對萬古霉素及左氧氟沙星敏感。使用美羅培南和萬古霉素聯合治療5 d后，體溫恢復正常，腹脹明顯好轉，各項感染指標持續降低；繼續使用5 d后復查結果提示各項指標逐步趨于正常，故于入院第19天調整為左氧氟沙星（0.4 g，qd，ivgtt）+奧硝唑（0.5 g，qd，ivgtt）。繼續抗感染治療5 d，患者生命體征平穩，復查血象及生化均正常，準予出院。出院診斷：1）中度急性胰腺炎伴胰腺感染性壞死；2）肺部感染；3）高脂血癥。

表1 患者主要感染指標監測結果Tab 1 The monitoring results of infection indicator in patient

3 抗感染方案分析

3.1 初始抗感染方案的分析

該患者急性、突發、持續性的上腹部疼痛，向腰背部放射，血清淀粉酶和脂肪酶活性均大于正常值上限3倍，依據《中國急性胰腺炎診治指南》[3]（以下簡稱《指南》）明確診斷為急性胰腺炎；入院后腹部增強CT顯示存在多個積液區，按照改良CT嚴重指數（modi fi ed CT severity index，MCTSI）評分為4分，患者入院時呼吸困難，氧合指數低，存在肺功能不全，因此初步診斷為重度AP。《指南》中指出“對伴有感染的中度AP和重度AP應常規使用抗菌藥物”，患者入院WBC 19.86×109·L-1，N% 90.5%，CRP 165.1 mg·L-1，PCT 1.5 ng·mL-1，提示伴有感染，故該患者具有使用抗菌藥物的指征。入院后臨床醫生選用“頭孢呋辛+奧硝唑+左氧氟沙星”三聯進行抗感染治療，臨床藥師藥學查房后與醫生探討：1）引起胰腺感染的主要致病菌為腸道常駐菌革蘭陰性菌和厭氧菌，經驗性治療需選擇抗菌譜能夠覆蓋主要致病菌、脂溶性強、有效通過血胰屏障的藥物。初始治療方案中的頭孢呋辛為第二代頭孢菌素，抗菌譜主要為革蘭陽性菌，對革蘭陰性菌的作用弱于第三代，故不宜選用；況且《指南》推薦方案為碳青霉烯類、青霉素+β-內酰胺酶抑制劑、第三代頭孢菌素+抗厭氧菌、喹諾酮+抗厭氧菌，并未推薦三聯方案；三聯抗菌藥物不但不能達到有效抗感染的目的，反而增加患者經濟負擔，且極易導致細菌耐藥性的發生。2）患者入院CRP 165.1 mg·L-1，血糖14.15 mmol·L-1，Ca2+1.6 mmol·L-1，這些證據提示胰腺組織壞死可能性高及預后不良。目前對于懷疑胰腺感染性壞死的重度AP患者，主張“降階梯”治療，即經驗性治療選用廣譜抗生素，待病原菌確定后再針對性治療，因此藥師建議醫生在進行血培養的同時首選《指南》推薦的碳青霉烯類藥物，醫生因考慮患者經濟問題未采納該建議。3）患者入院后腹脹腹痛感明顯，肛門停止排氣排便，腸鳴音弱，腸道處于嚴重麻痹狀態，腸道內微生態平衡因此被打亂，條件致病菌大量生長，并移位于胰腺，極易導致嚴重感染的發生，因此建議輔以生大黃、芒硝泡水口服，并結合大黃水灌腸、芒硝腹部外敷，盡早促進腸動力的恢復，以減少細菌的過度繁殖[4]，醫生采納該建議。

3.2 初始抗感染方案失敗原因分析

入院第4天，患者腹痛腹脹加重，腸鳴音較前顯著減弱，感染指標仍高（WBC 18.86×109·L-1，N% 91.5%，PCT 2.1 ng·mL-1），同時出現發熱（39 ℃）、咳黃色膿痰，增強CT提示胰腺實質感染性壞死、肺部感染，這些證據提示初始抗感染失敗。胰腺屬于后壁臟器，早期的影象證據不能很好的反映病變情況，該患者可能已經形成胰腺膿腫，而膿腫形成后抗菌藥物不能有效的滲透；IPN多為混合性感染，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等革蘭陰性菌和厭氧菌為主，而目前現有的研究顯示大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌對喹諾酮類的耐藥率依然居高不下[5]；另外抗菌藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄過程會受到患者自身病理生理狀態的影響。患者因AP導致大量炎性滲出，易影響藥物在體內的分布，導致真正發揮藥效的游離藥物濃度降低。綜上所述，這些均可能是導致初始抗感治療失敗的原因。

3.3 抗感染方案的調整

患者初始抗感染治療失敗后，在缺乏病原學證據的情況下，迫切需要依據患者目前病情變化情況實施有效的經驗性治療。患者除腹部癥狀加重外，又出現咳嗽、咳黃色膿痰，CT影像證據顯示胰腺感染性壞死、肺部感染，因此抗感染藥物的治療靶點需要考慮胰腺又兼顧肺部。患者目前腸道嚴重麻痹，腸道黏膜屏障因此而減弱，腸道內大量繁殖的條件致病菌也會移位至肺部，導致肺部感染，故抗感染藥物的抗菌譜仍然主要覆蓋腸桿菌及厭氧菌。美羅培南為第二代碳青霉烯類藥物，不僅對革蘭陽性和陰性需氧菌、厭氧菌有較強的抗菌活性，而且還對產超廣譜β-內酰胺酶、頭孢菌素酶等酶的腸桿菌均具有抗菌活性；患者合并有肺部感染，美羅培南可以很好地穿透進入包括肺部、顱腦、泌尿系、腹腔、軟組織等部位，所以結合以上因素，在懷疑耐藥腸桿菌導致的感染加重的情況下，藥師建議應用美羅培南進行經驗性治療。

依據抗菌藥物PK/PD理論，美羅培南為時間依賴性抗生素，t1/2較短。研究發現，當T ＞ MIC為40%時美羅培南對敏感菌表現出最大殺菌效應[6]。為了達到T ＞MIC ＞ 40%的PK/PD指標，臨床上可采用增加給藥劑量、縮短給藥間隔及延長輸注時間三種策略提高療效。盡管增加給藥劑量可以提高美羅培南血藥濃度，但對于T ＞ MIC增加有限，最關鍵是當血藥濃度大于致病菌4 ～ 5倍MIC時，其殺菌效果達到飽和，繼續增加劑量，殺菌效應也不會增加。另外由于美羅培南在室溫下穩定性較差，其與0.9%氯化鈉注射液溶配后，室溫下必須于6 h內應用，持續靜脈輸注時為了使藥物溶液保持穩定必須采用低溫裝置或每日多次更換新鮮配制的藥物溶液，這也增加臨床實際應用的難度[7]。基于上述原因，臨床藥師通過查閱文獻建議醫生對美羅培南實施特殊給藥方案：先在0.5 h內泵入500 mg的劑量，隨后在2.5 h內再勻速泵入500 mg劑量，每8小時用藥1次，使血藥濃度盡可能長時間維持在細菌MIC值之上，以達到最佳治療效果[8]。醫生考慮由于該特殊給藥方案需要另外開通靜脈通路，增加了護理難度，故依據患者腎功能（CCr 82 mL·min-1）采取說明書推薦的常規劑量1 g，q 8 h進行靜脈滴注。

美羅培南治療3 d后，患者咳嗽咳痰和腹部癥狀均明顯好轉，但在治療第5天時，患者再次出現腹脹加重，體溫升高，感染指標較前升高，腹部CT顯示胰腺壞死范圍較前有所增加。針對目前患者情況，臨床藥師提出以下建議：1）患者腹部癥狀改善與實施胰腺壞死物引流有關，但美羅培南所發揮的作用仍然不可忽略；經過美羅培南治療后，患者肺部感染的情況得到控制，之所以治療后出現腹部癥狀反復與美羅培南使用常規給藥方案不能維持有效的T ＞ MIC ＞ 40%的時間有關，因此繼續使用美羅培南，并將給藥方案調整為藥師建議的特殊給藥方案。2）AP早期感染以革蘭陰性菌和厭氧菌最為常見，隨著病情發展和腸道黏膜受損，革蘭陽性菌（尤以腸球菌屬為主）的可能性顯著增加[9]，而美羅培南雖對絕大多數陽性菌有效，但是對腸球菌幾乎無抗菌活性，這可能是導致感染加重的原因。因此在抽腹腔積液、血液做細菌培養和藥敏試驗同時，聯合萬古霉素進行經驗性治療。3）該患者因AP導致大量炎性滲出，這很容易降低萬古霉素的谷濃度，常規劑量下的藥物達不到預期的抗菌效果。《萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識》（以下簡稱《共識》）推薦對于重癥患者萬古霉素給藥劑量為每次15 ～ 20 mg·kg-1（依據實際體質量計算），每8 ～ 12 h給藥1次[10]。由于醫院目前尚未開展萬古霉素血藥濃度監測工作，臨床藥師只能綜合考慮患者實際情況，結合《共識》推薦劑量，最終制定萬古霉素的給藥劑量為1 g，q 8 h。4）嚴格控制萬古霉素靜脈滴速，每次靜滴應在60 min以上，速度過快可使組胺釋放出現紅人綜合征、低血壓等不良反應；每隔2 ～ 3天監測患者肝腎功能及尿蛋白，避免不良反應的發生。

醫生按照上述建議修改治療方案后，患者體溫逐漸恢復正常，腹脹明顯好轉，各項感染指標持續降低；此外腹腔積液及血液培養結果與藥敏實驗也證實聯合萬古霉素治療是合理的。入院第19天，即美羅培南和萬古霉素聯合治療10 d后，患者各項感染指標逐步趨于正常，感染癥狀已得到有效控制，為避免細菌耐藥和二重感染，同時兼顧患者肝腎功能，醫生采納藥師建議停用美羅培南和萬古霉素，實施降階梯治療。依據《指南》推薦和藥敏結果，選用左氧氟沙星+奧硝唑繼續抗感染治療，5 d后患者感染基本控制，生命體征平穩，好轉出院。

4 總結

AP合并胰腺壞死的患者一旦發生感染，病情極危重且進展迅速，因此對于AP合并感染性壞死的患者，實施精準有效的抗感染治療是改善預后、降低病死率的關鍵。本例患者因高脂血癥引發急性胰腺炎，又因胰腺壞死誘發胰腺、腹腔、肺部感染，臨床藥師全程跟蹤并結合患者的診療過程及相關檢查，協助醫生制定相應給藥方案：初始治療方案即建議選用美羅培南，醫生未采納；治療失敗后，立即使用美羅培南實施補救治療；癥狀反復后，確定抗感染方案；感染有效控制后，實施降階梯治療。目前由于抗菌藥物的不合理使用，胰腺感染的菌群、菌種都在發生著變化，耐藥菌株也隨之增多，臨床藥師作為治療團隊的一員，應充分發揮自身藥學專業知識，積極參與臨床治療方案的優化，及時發現藥品不良反應并處理，旨為患者提供全程化、優質的藥學服務。

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