2060例乙酰半胱氨酸注射液的用藥評價

崔海珍，于 倩，王 華（吉林大學中日聯誼醫院藥學部，吉林 長春 130033）

乙酰半胱氨酸作為還原型谷胱甘肽的前體，屬于體內自由基清除劑，其肝臟保護作用的具體機制目前尚不明確，可能與維持或恢復谷胱甘肽水平有關。乙酰半胱氨酸注射液對藥物性肝損傷[1]、重癥酒精性肝炎[2-3]及缺血性肝炎[4]有較好的治療效果。近年來隨著乙酰半胱氨酸注射液在臨床的廣泛應用，其不良反應越來越受到醫務工作者的關注，為了解乙酰半胱氨酸注射液不合理用藥情況，筆者以藥品說明書為參照，對臨床乙酰半胱氨酸注射液不合理用藥問題及發生ADR/ADE情況進行統計分析，探討不合理用藥問題及發生ADR/ADE的規律、特點，更好地指導臨床合理用藥，確保患者用藥安全。

1 資料與方法

乙酰半胱氨酸注射液（規格：20 mL : 4 g，杭州民生藥業）說明書中標明的適應證如下：在綜合治療基礎上用于肝衰竭早期治療，以降低膽紅素、提高凝血酶原活動度。該藥的給藥方式為靜脈滴注，給藥劑量一次8 g，給藥頻次一日1次，溶媒及溶媒量為10%葡萄糖注射液250 mL。

本研究采用回顧性分析方法，利用我院信息系統（HIS），提取2016年6月– 2017年8月期間在我院使用乙酰半胱氨酸注射液的住院患者病歷資料，共計2060例。對其適應證、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑、溶媒、溶媒量、配伍禁忌等情況進行統計分析。同時對2016年6月– 2017年8月上報國家藥品不良反應監測中心的36例使用乙酰半胱氨酸注射液ADR/ADE進行相關指標統計分析。患者用藥信息采用Excel進行數據匯總與分析。

2 結果

2.1 乙酰半胱氨酸注射液使用數量及ADR/ADE

2015年9月– 2017年8月乙酰半胱氨酸注射液使用數量及發生ADR/ADE情況詳見表1。

表1 乙酰半胱氨酸注射液使用數量及ADR/ADE情況Tab 1 The quantity and ADR/ADE of acetylcysteine injection

2.2 不合理用藥情況

2016年6月–2017年8月乙酰半胱氨酸注射液不合理用藥情況主要表現為溶媒及溶媒量、給藥劑量、給藥途徑、給藥頻次、無適應證及配伍禁忌，詳見表2。

表2 乙酰半胱氨酸注射液不合理用藥情況Tab 2 The irrational drug use of acetylcysteine injection

2.3 乙酰半胱氨酸注射液所致ADR/ADE病例分析

乙酰半胱氨酸注射液所致ADR/ADE病例數量分布情況如下：2015年9月– 12月1例，2016年14例，2017年1 – 8月共計24例。引發ADR/ADE的乙酰半胱氨酸注射液涉及的廠家為杭州民生藥業，批次分別是：1512311、1606111、1606211、1606241、1608151、1611191、1612281、1612301、1703021、1703041、1703061、1705101、1706191。

在36例乙酰半胱氨酸注射液所致ADR/ADE中，25例（69.44%）溶媒不適宜；4例（11.11 %）溶媒量不適宜，溶媒量過高（500 mL）或過低（20 mL），進入體內的液體量過大或藥物溶解度降低，不溶性微粒增多，增加了ADR/ADE的發生率；1例（2.78%）乙酰半胱氨酸注射液采用葡萄糖注射液稀釋時加入胰島素，沒有確切資料表明乙酰半胱氨酸注射液中可以加入胰島素。36例ADR/ADE中，26例（72.22%）ADR/ADE發生在給藥1 ～ 30 min。有3例為新的、嚴重的ADR/ADE，1例為新的、一般的ADR/ADE，其他32例為一般ADR/ADE。乙酰半胱氨酸注射液所致ADR/ADE的主要臨床表現如下：紅斑疹、瘙癢、皮疹、顏面部潮紅、呼吸困難、呼吸急促、胸悶、心動過速、心悸、頭暈、惡心等。

2.4 藥物經濟學分析

2060例使用乙酰半胱氨酸注射液的患者中，不合理使用溶媒情況如下：果糖注射液16例（0.78%）、轉化糖電解質注射液14例（0.68%）、轉化糖注射液4例（0.19%）、50%葡萄糖注射液1例（0.05%）。35例不合理使用溶媒導致醫療費用增加10 165.20元，詳見表3。

表3 乙酰半胱氨酸注射液溶媒選擇及藥物經濟學Tab 3 Rational choice of solvent and pharmacoeconomics of acetylcysteine injection

3 討論

基于前期我們對ADR/ADE上報率高的藥物[5-8]，及ADR/ADE情況進行了相關研究[9-10]，筆者對我院2016年6月– 2017年8月使用乙酰半胱氨酸注射液的不合理用藥情況及發生ADR/ADE進行統計分析，并給予用藥指導，旨為臨床合理用藥提供相關參考。

3.1 適應證不適宜

在我院2060例使用乙酰半胱氨酸注射液的患者中，患者無適應證給藥4例次（0.18%），具體情況如下：臨床診斷為肺炎、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病伴咳嗽、咯痰或胃潰瘍、胃炎等，給予乙酰半胱氨酸注射液1 ～ 4 d，而乙酰半胱氨酸注射液說明書“適應證”項下無化痰作用，適應證不適宜。

3.2 溶媒及溶媒量不適宜

乙酰半胱氨酸注射液說明書要求用10%葡萄糖注射液250 mL進行稀釋，本研究結果表明，超說明書選用溶媒共計1502例次（66.96%），其選用的溶媒如下：0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、果糖注射液、轉化糖電解質注射液、轉化糖注射液及50%葡萄糖注射液。0.9%氯化鈉注射液作為溶媒可能會發生同離子效應，使不溶性微粒增多。而選用果糖類注射液（果糖注射液、轉化糖電解質注射液、轉化糖注射液）作為溶媒存在兩方面風險：1）果糖注射液不良反應很多，作為溶媒使用會增加ADE發生的風險。2）果糖過量輸注以原型從尿中排出，大量輸注能引起乳酸性酸中毒和高尿酸血癥，因此很多國家將果糖日用劑量限定在25 g以內。果糖注射液說明書中“禁忌”項下標明對于遺傳性果糖不耐受癥、痛風和高尿酸血癥患者禁用。

2060例病例中溶媒量不適宜269例次（11.99%），低于規定溶媒劑量會導致藥物溶解度降低，不溶性微粒增多，會增加ADR的發生概率。高于規定溶媒劑量會增加患者體液量，特別是對于需要限制體液量的患者會導致用藥安全性降低。

3.3 使用劑量及頻次不適宜

乙酰半胱氨酸注射液說明書推薦的使用劑量為成人8 g?次-1，qd。本研究結果表明，有406例次（18.10%）患者給藥劑量為2 ～ 4 g，低于說明書推薦的劑量。雖然說明書標注可以參照馬丁代爾藥典及臨床應用文獻根據患者體質量適當調整劑量，但406例次患者均為正常或高于正常體重的成年人，劑量按說明書推薦的要求即可，劑量減少難以保證治療效果，也造成患者經濟浪費。有1例（0.05%）給藥頻次為bid，給藥頻次過多，易使藥品在血液中蓄積，長期使用會導致藥物中毒。

3.4 給藥途徑不適宜

乙酰半胱氨酸注射液給藥途徑只有靜脈滴注，2060例中有6例次（0.27%）給藥途徑不適宜，其中4例次（0.19%）用于霧化吸入，2例次（0.10%）靜脈推注，局部霧化給藥、高濃度、快速靜脈給藥會導致局部黏膜、血管及全身各臟器損害，易增加ADR發生的風險。

3.5 配伍禁忌

乙酰半胱氨酸注射液注意事項中禁忌混合配伍，在2060例病例中有1例（0.05%）0.9%氯化鈉注射液20 mL+托烷司瓊注射液5 mg +乙酰半胱氨酸注射液4 g。有25例（1.21%）在乙酰半胱氨酸注射液的葡萄糖稀釋液中加入胰島素。14例（0.68%）患有支氣管哮喘或有支氣管痙攣及胃潰瘍或胃炎的患者使用乙酰半胱氨酸注射液，乙酰半胱氨酸注射液說明書“禁忌”項中明確指出對于支氣管哮喘或有支氣管痙攣史、胃潰瘍、胃炎患者應慎用。

3.6 藥物療程對疾病的影響

藥品說明書中標明乙酰半胱氨酸注射液療程為45 d。而2060例使用乙酰半胱氨酸注射液的患者中，用藥療程1 ～ 7 d有1482例（71.94%），8 ～ 14 d有412例（20.00%），15 ～ 52 d有166例（8.06%）。其中71.94%的患者用藥療程為1 ～ 7 d，除去死亡和因各種原因停藥的51例外，有69.47%的患者用藥療程為1 ～ 7 d。用藥療程不足可能會導致藥物治療效果降低，用藥療程過長，可能會增加ADR發生的風險并增加患者的經濟負擔，建議臨床在使用該藥時，嚴格依據說明書的推薦療程，規范用藥。

3.7 滴注速度對ADR/ADE的影響

乙酰半胱氨酸注射液說明書“不良反應”項下標明減慢靜脈輸液滴速可減少不良反應，36例發生ADR/ADE的病例中均沒有對滴注速度做出明確標明。靜滴藥物的速度與藥品不良反應的發生有著直接的關系。一般成人的滴速為40 ～ 60滴?min-1，最佳滴速應由醫護人員根據患者的年齡、病情和藥物性質來決定，老年患者給藥滴速一般以20 ～ 40滴·min-1為宜，否則會因短時內輸入大量液體使心臟負擔加重而引發ADR/ADE。在醫囑中未標注滴速，會給護士操作帶來不確定性。

3.8 對比分析

2060例使用乙酰半胱氨酸注射液及36例出現ADR/ADE病例的不合理用藥進行對比分析，其溶媒使用不合理分別為66.96%及69.44%，溶媒使用劑量不適宜分別為11.99%及11.11%。結果表明，超藥品說明書用藥為我院乙酰半胱氨酸注射液發生ADE的重要原因之一，并且ADR/ADE病例中因不合理用藥引起ADE的比例與2060例中不合理用藥比例相近，主要為溶媒使用不合理。因此，建議臨床醫護人員在使用乙酰半胱氨酸注射液時，應嚴格按照該藥的說明書規定合理使用，以減少ADR/ADE發生的風險，同時密切觀察患者的臨床表現，一旦出現嚴重的ADR/ADE應立即停藥并對癥治療。

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