馬來酸桂哌齊特注射液相關藥品不良反應的智能化實時監測研究

胡鵬洲，郭代紅，賈王平，石庭永（.解放軍總醫院臨床藥學中心，北京 00853；.北京康聯達軟件有限公司，北京 0008；3.重慶醫科大學藥學院，重慶 40006）

馬來酸桂哌齊特是治療心腦血管疾病常用的鈣離子通道阻滯劑[1]。前期本研究團隊利用自行研發的信息化主動監測軟件開展真實世界大樣本回顧性研究，獲得了桂哌齊特相關血細胞減少及肝、腎功能損害的確切發生率及相關危險因素[2-4]；對該藥在國內上市15年來一直受到質疑的粒細胞缺乏等潛在風險爭議給出再評價結論。本研究擬利用自動監測系統進一步開展桂哌齊特相關藥品不良反應/事件（adverse drug reaction/event，ADR/ADE）的住院患者實時監測研究，旨在探索ADR實時追蹤研究模式，為一線臨床藥師開展重點目標的藥學監護、實施安全性評估提供更加便捷高效的實用工具。

1 資料與方法

1.1 入組條件

2017年8月1日– 2017年10月31日期間，我院所有使用了馬來酸桂哌齊特注射液（320 mg/10 mL/支，80 mg/2 mL/支）、且非一次臨時醫囑用藥的住院患者。利用自動監測系統設置選擇排除臨時醫囑，其它排除選項（病區、診斷、合并用藥、基值異常、指標缺失）均設為禁用[2-3]。

1.2 實施方法

實時監測[5]：利用“醫療機構ADE主動監測及智能評估警示系統”（簡稱“自動監測系統”），對2017年8月1日– 2017年10月31日期間我院所有使用馬來酸桂哌齊特注射液（320 mg/10 mL/支，80 mg/2 mL/支）的住院患者，逐日監測血小板、血紅蛋白、白細胞、肝功能及腎功能指標變動，經過后臺智能分析給出的報警陽性病例再予以人工評價甄定。

回顧性監測[2-3]：利用自動監測系統進行回顧性研究，提取電子醫療信息的時間段、入組住院患者條件、ADR監測模塊均與上述實時監測相同，對比驗證兩種監測模式的數據結果，并觀察自動監測系統實時監測模式的穩定性。

1.3 報警規則及病例評價分組

實時監測模式報警規則分為兩部分[5]：①用藥后檢驗指標超過正常值范圍，疑似發生ADR的病例；②用藥后檢驗指標未超過正常值范圍但有異常趨勢，變化幅度超過預設標準的病例，報警規則依據前期預實驗結果設定。變化幅度為最新指標值與用藥前基值對比的增/降幅。

實時監測與回顧性對比監測研究中，ADR陽性病例評價及因果關聯性評價依據為國家ADR監測中心《藥品不良反應術語使用指南》[6]相關規定。詳見表1。因果關聯性評價結果為“可能”及以上的為ADR陽性組；實時監測逐日追蹤期間監測指標有異常趨勢、但尚未達到ADR判定標準的為關注趨勢組，繼續觀察發展情況。

1.4 統計學處理

應用Excel 2010對數據進行匯總及一般分析，應用SPSS17.0對計數變量采用χ2檢驗，檢驗水準α =0.05。

2 結果

2.1 用藥人群概況

共累計監測1418例患者，排除臨時醫囑23例，監測入組共1395例；其中男性901例，女性494例，男女比例為1.82 : 1；平均年齡（63.00±12.43）歲，年齡范圍（14 ～ 98）歲；60歲及以上患者878例（62.93%）；用藥時間1 ～ 43 d，平均用藥時間（7.22±4.31） d，連續用藥超過2周的患者31例，占2.22%。回顧性對比監測與實時監測入組患者總數相同，報警病例一致。

表1 報警規則及病例評價依據Tab 1 Rules of system alarming

2.2 ADR陽性病例評價結果

實時監測1395例用藥人群中，關聯性評價結果為ADR陽性病例37例（無重復病例），詳見表2。

2.3 陽性病例相關特征

共37例ADR陽性病例中，35例為一般程度，僅有2例腎功能損害為嚴重病例。1例表現為用藥后肌酐急性升高354 μmol·L-1，經臨床及時停藥后逐漸恢復；另1例為輕度急性腎損害進展而來。陽性病例的相關表現及發生情況見表3。

2.4 趨勢關注病例進展結果

系統自動監測運行時間92 d，5個ADR模塊報警共計467例2962次，日均報警32例次。跟蹤評價結果確認發生關聯性指標趨勢異常的45例，其中有11例繼續進展并成為ADR陽性病例，7例停藥或予預防保護措施后恢復，14例停藥同時出院未能繼續監測，其余為自行恢復。其中未達到肝損害病例標準、但出現丙氨酸氨基轉移酶異常（用藥后40 U·L-1＜ ALT≤80 U·L-1）的有12例（0.86%）。ADR陽性病例中1例發展為嚴重腎損害。具體情況見表4、表5。

表2 ADR實時監測數據及評價結果Tab 2 The ADR real-time monitoring data and evaluation results

表3 37例ADR陽性病例的相關表現及發生特征Tab 3 Characteristics of 37 ADR positive cases

表4 趨勢關注病例進展為ADR陽性病例的分布情況Tab 4 The situation of positive cases progressed from abnormal indicator cases

表5 趨勢關注進展為嚴重腎損害病例的具體情況Tab 5 The speci fi c situation of the case of severe renal injury

3 討論

3.1 實時監測模式及其應用

“醫療機構ADE主動監測與智能評估警示系統”的數據庫接口、參數設置、評價模式等通過6年的應用實踐已日臻完善，目前已經完成多種重點藥品的大樣本真實世界安全性再評價，回顧性監測數據穩定可靠[7-9]。實時監測模式是根據預設報警規則，每日對住院患者電子醫療信息相關指標進行自動監測分析，報警病例再由臨床藥師進行人工評價甄別；可視需要設定為逐日、或隨時進行自動監測，比較患者相關指標的動態變化。實時監測提取患者信息的滯后時間短，日負荷工作量也較小，能夠幫助一線臨床藥師更加針對性的開展重點藥學監護，真正體現出自動監測系統在臨床藥學實踐中的支撐工具作用。實時監測研究通常宜盡可能多的納入用藥病例，本研究僅排除臨時醫囑，源于5種模塊幾乎不可能由單次用藥引發的考慮。實時監測模式同樣可用于開展真實世界藥物評價研究，但需要持續進行，研究周期會明顯長于回顧性監測。

3.2 實時監測模式性能穩定數據真實

本研究除監測ADR陽性病例，還增加關注趨勢組數據監測，主要是考慮臨床藥師工作實踐中，對于用藥后檢驗指標雖未超過正常值范圍但變化幅度超過預設標準的病例，一旦經人工甄別屬于關聯性異常趨勢，就需要開展風險評估以決定是否需要予以進一步的藥學干預，以達到預防ADR發生的成效。由于部分臨床監測指標易于波動、而其變化幅度設定偏低，導致報警例次較多，467例中確定值得關注趨勢45例，僅占9.64%，有待具體研究中更有針對性的調整變化幅度設定，或添加具體指標值；最終發展成為ADR病例的為11例（24.44%），占所有陽性ADR病例的29.73%。

實時監測報警病例包含了所有回顧性監測的報警病例，并且進行了多次跟蹤報警，最終評價為陽性病例的患者與回顧性自動監測結果完全一致；與前期11 665例大樣本回顧性研究結果（血小板減少0.12%，血紅蛋白減少0.34%，白細胞減少0.20%，肝損害0.87%，腎損害1.45%）也基本一致[2-3]，說明本系統的實時監測模式具有較好的運行效能和穩定性，監測結果與數據真實可靠。陽性病例的發生特征方面，其ADR發生率在性別、不同規格方面無統計學差異。

3.3 實時監測能夠實現ADR風險防控

為驗證實時監測模式的ADR風險防控作用，本研究僅通過自動監測系統進行客觀記錄跟蹤，不予任何藥學干預措施。如表4顯示，在11例繼續進展為ADR的關注趨勢病例跟蹤研究中，10例發展為輕度ADR病例，1例嚴重腎損害的發生過程，如表5所示，先后歷經了連續2日的趨勢關注報警以及2日的輕度急性腎損害報警。盡管臨床用藥行為往往是綜合權衡利弊后作出的最優結果，對指標輕微異常者在給予保護措施或停用相關可疑藥物后常可恢復，但是仍有發展失控或疏漏的可能。目前一線臨床藥師普遍人少床位多精力有限，因此具備人工智能預警的實時監測模式，有助于及時掌握用藥人群ADR風險預警信息，重點關注ADR發生及進展情況，必要時與臨床進行溝通作出提前處置措施，從而有效避免嚴重ADR的發生。

綜上，本研究中桂哌齊特的血系細胞減少及肝、腎損害發生率與回顧性監測結果一致；借助本系統實時監測預警模式，提前確認潛在安全風險并干預處置，可以減少29.73%的ADR發生；智能化實時監測模式是幫助臨床藥師提升藥學監護質效、保障患者用藥安全的實用支撐工具。

[參考文獻]

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[2] 胡鵬洲，王嘯宇，郭代紅，等.11 665例次馬來酸桂哌齊特用藥人群的肝腎損害自動監測研究[J].中國藥物應用與監測，2017，14（2）：99-101，106.

[3] 郭代紅，胡鵬洲，王嘯宇，等.馬來酸桂哌齊特用藥患者11 665例的血液系統藥品不良反應自動監測研究[J].中國臨床藥理學雜志，2017，33（15）：1484-1487.

[4] 郭代紅，王嘯宇，劉佳，等.5所醫院19 487例馬來酸桂哌齊特用藥人群ADR自動監測與評價[J].中國藥物應用與監測，2017，14（4）：212-224

[5] 王嘯宇，郭代紅，陳超，等.基于電子醫療檔案的ADR自動監測規范化操作流程[J].中國藥物應用與監測，2017，14（5）：302-305.

[6] 國家藥品不良反應監測中心.藥品不良反應術語使用指南[S].2016.

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[9] 王嘯宇，賈王平，郭代紅，等.注射用鹽酸羅沙替丁醋酸酯致肝腎損害的自動監測研究[J].藥物不良反應雜志，2017，19（6）：414-419.